| 单词 | 褪黑激素 |
| 释义 | 【褪黑激素】 拼译：melatonin 1917年，McCord等报道了牛松果体提取物可使两栖类动物的皮肤漂白。1958年Lerner及其同事成功地从牛松果体中分离、纯化出这种可使青蛙皮肤褪色的物质，并命名为褪黑激素(MLT)。1959年，他又测定了MLT的结构。在尔后的10年中，Weissbach等人运用酶分析方法，Kiein等人运用松果体的体外培养技术进一步证明了MLT的合成过程，从而确定了松果腺是一内分泌腺体——松果腺，开创了对松果腺及褪黑激素性质、功能的研究。 褪黑激素的分布、代谢及周期性变化 褪黑激素(MLT)广泛存在于全身各组织、器官，以松果腺的含量最高。人松果腺约含0．05～0．4μg／g，血浆约含15～90pg／ml，脑内的含量约为血液的9倍，以下丘脑最高，脑干和小脑次之，端脑相对较低。除了松果腺之外，脑、视网膜、副泪腺、消化道的某些细胞都可合成及分泌MLT。但Pang等人通过切除松果腺的实验证明，血液中的MLT主要来源于松果腺。来自食物的色氨酸是MLT的合成原料，在色氨酸羟化酶和5－羟色氨酸脱羧酶的联合催化下生成5－羟色胺(5－HT)。在松果腺合成的5－HT并不作为神经递质，主要作为MLT生物合成的前体。在乙酰辅酶A的参与下，在N－乙酰转移酶(NAT)的催化下生成N－乙酰－5－羟色胺(N－A－5－HT)、后者在羟基吲哚氧位甲基转移酶(HIOMT)的催化下，由S－腺苷蛋氨酸供给甲基，生成MLT。每克人松果腺组织每小时能合成200μgMLT。MLT由松果腺细胞分泌后，通过腺体的毛细血管网直接进入周围的静脉，血中MLT约60%～70%与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合。MLT在血中的半衰期约20min。大部分MLT通过血液循环至肝脏时，经酶的作用使6位羟化而失活，一部分在肝脏脱去乙酰基或吲哚环裂解而失活，代谢产物及少量MLT可直接通过尿、粪排出。哺乳动物的MLT分泌呈现日节律性。通常MLT白天分泌量低，夜间可上升4～5倍。这种节律变化与光照、温度等环境因素有关。Reiter等人在夜间给动物光照，可抑制MLT的分泌，血中MLT可降至白天水平。实验证明，黑暗可使支配松果腺神经元兴奋，其末梢释放去甲肾上腺素(NE)作用于β受体，通过cAMP使NAT及HIOMT酶的活性上升，从而促进MLT的分泌，光照则相反。除了日节律外，女性血中MLT波动还与月经周期同步，排卵前MLT降至最低，月经来潮时达最高。由于MLT的分泌受光照、温度等环境因素的影响，因此，许多动物受一年四季日照长短、气温变化的影响而表现出MLT分泌的年变化节律，在远离赤道地区的动物尤其明显。随着年龄增加，MLT分泌量逐渐下降，以晚上分泌量下降为主。Reiter等人的分析表明，29月龄大鼠与2月龄大鼠相比，白天MLT下降不明显，而晚上分泌量仅为2月龄大鼠的四分之一。褪黑激素的生理作用 (1)对生殖的影响。Reiter等人的大量研究证明，MLT对生殖系统有较强的抑制作用。随年龄增加，MLT晚间分泌量下降与动物的性成熟密切相关。对幼年动物增加光照时间以减少MLT的分泌量，或者切除松果腺，都可使动物出现性发育提前，睾丸、卵巢的重量明显超过对照组动物。Lang等给出生20d的小鼠每天天亮9h后注射MLT，并分别在30、40、50、60、80、100、115d后杀死动物进行观察，发现持续注射MLT可使性成熟平均延迟20～30d。Reiter等人发现，某些季节性动物、短日照、寒冷引起MLT分泌量上升可导致动物性器官及副性器官功能减退和萎缩，睾丸和子宫幼稚化，从而控制了动物的动情周期。Gupta等人对临床性发育迟缓者的血样分析表明，患者晚间MLT的分泌量远远高于同龄人，与性发育前的儿童相似。MLT对生殖系统的作用机制目前尚不明确。Glass等人认为，MLT可直接作用于下丘脑视前区的多巴胺(DA)能神经元，抑制其轴突末梢Ca2+的内流，从而减少DA的释放量，由此减少受DA支配的促性腺素释放激素(GnRH)细胞释放GnRH。MLT还可直接作用于GnRH细胞上的MLT受体，外源MLT可抑制脑内及卵巢前列腺素(PG)的合成以及PGE和PGF的释放，而前列腺素与下丘脑激素的释放以及卵巢的功能有关。故认为MLT的作用可能是通过PG中介的。(2)对脑的影响。注射3H－MLT的实验结果表明，脑内的吸收量远大于其他组织。同样，脑内的受体密度大于其他组织。其中以下丘脑，海马最高，脑干和小脑次之，端脑较少。这说明，脑是MLT的重要靶器官。对脑机能的主要影响如下：影响下丘脑的内分泌机能。注射MLT后，可明显抑制TSH、MSH、GH、FSH、LH、ADH的分泌。当切除松果腺后，可促进甲状腺腺体的生长，也影响甲状旁腺的分泌节律，使PRL的分泌受到抑制。对ACTH的测定结果不太一致，大部分学者认为MLT可使血液中ACTH含量上升，促进肾上腺皮质激素的分泌。去松果腺后，至少可看到ACTH分泌节律的紊乱或消失。Gupta等认为，内分泌系统的这些变化，都是MLT作用于下丘脑的内分泌细胞而引起的。对大脑机能的影响。MLT有较强的镇静和催眠作用。在猫和视前区植入MLT结晶体，15～30min后，皮层EEG出现同步化。给健康人注射MLT15～20min后即可引起睡眠。去松果腺的动物出现睡眠节律被破坏，小鸡的EEG去同步化，还可引起蒙古沙土鼠惊厥。脑室注射MLT，可抑制或减弱由感觉刺激诱发的癫痫样放电活动，这一效应可被纳洛酮翻转。MLT的抗癫痫效应与海马活动有关。MLT还有明显的镇痛效应，不仅可加强吗啡的镇痛效果，本身也有直接的镇痛作用，但其镇痛显效慢，效果较吗啡弱，持续时间长，可被纳洛酮翻转。另外，也有实验证明MLT可影响动物及人类的学习与记忆过程。MLT对脑的作用机制是多方面的。在脑内存在高亲合力的MLT膜受体，在大鼠的下丘脑、中脑、海马和纹状体还存在MLT胞液受体，以下丘脑和海马的受体对MLT的亲合力最高。MLT可能直接作用于脑细胞，通过PG、CAMP或CGMP的介导而影响细胞的机能。也有人认为，MLT还可作用于中脑的5－HT神经元，后者影响下丘脑的内分泌机能和皮层的兴奋性。许多实验证明，注射MLT可引起脑内5－HT，GABA、ACh、NE及β－EP等多种递质含量发生变化。(3)对免疫系统的影响MLT对免疫机功能的影响研究较晚，但已有实验证明，MLT可以提高机体的免疫功能。当机体受到物理、化学或病原微生物刺激而生产应激反应时，下丘脑、垂体部位可产生阿片样物质，同时，淋巴细胞也产生阿片激动剂，以提高机体的免疫能力。Maestroni等的一系列实验表明，MLT不仅可促进脑内释放阿片样物质，也可引起体外培养的淋巴细胞释放阿片激动剂。Del Gobbo等发现，切除小鼠松果腺后，血中的白细胞介素－2(IL－2)含量及NK细胞活力明显低于正常。当注射MLT后，IL－2含量及NK细胞活力又恢复正常。Ferioli发现去松果腺小鼠可促进体内肿瘤的生长。Maestroni给健康人及免疫缺损病人(包括爱滋病)午后口服MLT(20mg／d)后，发现血中的NK细胞及null细胞的数量及活力上升免疫功能得到改善。MLT对免疫系统的作用除了通过对中枢内分泌功能的调制外，还可能直接作用于外周免疫器官及淋巴细胞而实现的。综上所述，MLT的作用是多方面的，其在生命活动中的地位仍然是一个谜，Armstrong等人认为，MLT作用主要通过对下丘脑内分泌的机能的调制而实现的。然而，最近的受体分析证明，MLT受体广泛存在于全身各处的组织、细胞，因此，其外周作用不容忽视。由于MLT作用的广泛性，其是将机体的生理活动与环境的周期性变化相适应的中介物，是机体内的定时器。这种功能在胚胎期就已建立。MLT通过调节激素的分泌，神经系统的活动及免疫系统的功能，调节多种受体的敏感性，达到控制生理活动的节律性，控制个体的生长、发育、衰老乃至死亡整个生命周期(Maestroni实验表明，长期喂饲MLT的小鼠寿命比对照组动物长20%)。因此，对MLT生理功能的进一步探讨，对其作用机制的研究以及MLT的临床应用存在着广阔的前景。(华东师范大学袁崇刚副教授撰) |
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