| 单词 | 膜锚蛋白 |
| 释义 | 【膜锚蛋白】 细胞膜是细胞内对外环境的屏障，它能进行物质交换、信息传递及细胞间相互作用等。细胞表面糖基的改变，影响细胞间的交联及信息传递(朱大栩，1988)。膜外表面的一些蛋白，如膜的表面抗原、各种受体、某些酶等通常多是糖蛋白；它们接受来自环境的各种刺激因素，通过膜系统影响或调节整个细胞的活动。膜表面结构直接参与细胞的代谢、识别、运动以及细胞的分裂、分化等活动的调节。不少膜蛋白是通过与糖链共价结合直接连到糖基磷脂酰肌醇(GPI)上，形成一种完全新型的“蛋白－糖－脂肪酸复合物”，也是一种完全新型的蛋白质在膜上锚着的方式。 膜锚蛋白包括细胞粘附分子、免疫球蛋白超家族成员(如CD2 LFA－3，CD3，CD4，CD8等)、受体(如CR1)、酶(如AchE．ODC)等，它们仅存在于胞外，无胞内部分，锚着于膜成分之一的磷酸肌醇，因而可使它们在膜上的运动性增强，从而使膜上有限的蛋白分子可接触大量的配体，以发挥生物效应。细胞粘附分子中第1个分离得到的是神经元粘附分子(NCAM)。对NCAM单一基因的分子遗传学研究资料显示，NCAM的3种主要多肽形式的差异在羧基末端区，这种特异性是由NCMA的mRNA以不同形式剪接使不同的外显子特异结合造成的(B．A．Murray，1986)。3种多肽链从氨基末端到它们与细胞膜连接的区域之间的序列完全相同；其中两个较大的多肽是细胞膜整合蛋白，含细胞质结构域；最小的多肽是小表面结构多肽，缺乏跨膜结构域，靠磷脂酰肌醇与细胞膜相连，类似于其他细胞表面分子，推测NCAM的ssd链很可能在特异的磷脂酶C作用下从细胞膜释放(J．J．Hemperly等．1986)。所有这3种NCMA，氨基端完全相同，包括结合部位和多聚唾液酸附着位点，还含5个各由100个氨基酸组成的同源环状结构，与lg超家族成员相应区域同源(G．C．Owens等，1987)。NCMA和Thy－1都在神经系统表达(A．F．Williams等，1988)，基因部位于11号染色体q23带上，且NCAM和Thy－1都是通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚着在细胞膜上的膜锚蛋白。膜锚蛋白的共同结构特点是：C端氨基酸残基的游离羧基与乙醇胺(Etn)的氨基缩合，乙醇胺的羟基通过磷酸二酯键与糖链的非还原端相接，而糖链的还原端和磷酸肌醇的肌醇6位羟基生成糖苷链。不同来源的GPI蛋白糖链的组成和结构均有差别，多数的结构是2～3个甘露糖(Man)和一个N－氨基葡萄糖(GlcN)；有的则还有多个半乳糖(Gal)；而Thy－1则还存在另一个乙醇胺，磷脂酰部分的脂肪酸结构也因膜锚蛋白的来源不同而有所差别。补体的衰变加速因子(DAF)能促进C3、C5转化酶的衰变，该蛋白的羧基端氨基酸具有磷脂锚结合蛋白信号，并发现这种信号存在于羧基端的最后8个氨基酸中(D．M．Lubin，1989)。DAF的膜锚结构中含乙醇胺、葡萄糖胺、肌醇、饱和的及非饱和的脂肪酸等，与其他膜锚蛋白如CRI，AchE等结构相似。膜锚蛋白除与GPI连接成为膜结合型外，还存在可溶性型的，蛋白溶解于体液中。例如DAF通常存在于补体接触的细胞膜外表面，调节所在细胞膜上C3、C5转化酶活性。此外，还以可溶性形式存在于尿液。唾液等体液中。用PI－PLC与红细胞温育，检测到膜上能释放20%的DAF。从红细胞中游离出来的DAF，能重新嵌人红细胞膜，并能保留其功能活性(A．S．Asch等，1986)。DAF是共价结合在磷脂酰肌醇上，其他膜锚蛋白亦相似，故膜锚蛋白本身也可作为细胞膜释放活性蛋白因子的媒介，并与胞内信息传递也有一定关系(M．G．Low等，1986)。细胞表面蛋白(CSP)是存在于细胞表面、胞外基质和细胞外液的一种糖蛋白，又名纤粘素(Fn)，它在细胞的粘附、分化、增殖和形态等方面起重要作用。粘着分子如LFA－3、硫酸类肝素蛋白聚糖等都是带有GPI的蛋白，分子由亚单位在肽链C端形成二硫交联键；各亚单位由相似的数个结构域构成：1～2个细胞结合部位；两个与肝素结合的部位；3个与纤维蛋白及1个与胶原结合的部位；共约2500个氨基酸组成的Fn分子中，结合细胞的只有4个氨基酸(Arg－Gly－Asp－Ser，RGDS)序列，后来又发现，仅RGD三肽序列，与细胞发生作用。Fn通过分子中特定功能域与细胞表面专一受体识别并相互作用，调节细胞的生长和分化，其中三肽序列RDG为必需。不同类型细胞产生的Fn，其糖基化程度及糖链类型不尽相同。用不同方法从不同细胞分离结合RDG三肽序列的受体不但分子量不同，且选择性的宽窄也不一样。Fn可与之结合的物质不下25种，包括各种细胞外基质大分子，如Ⅰ－V型胶原、透明质酸、乙酸乙酰肝素等蛋白多糖、玻璃粘连蛋白、细胞表面受体、肌动蛋白、肌球蛋白、纽带蛋白、C反应蛋白、凝血因子X Ⅲα。补体C19、IgC、转化因子、不对称乙酰胆碱酯酶等。转化细胞可利用Fn作粘着因子而锚着。由于各种粘着蛋白共有的氨基酸识别序列－RDG三肽序列的发现，以及识别这个序列的各种受体分离，发现整合蛋白家族(R．O．Hynes，1987)。有人认为，Fn可能就是很晚期抗原－5(very late antigen，VLA－5)，Fn受体在细胞粘着和移动中起枢纽作用(S．K．Akiyams等，1989)，因此，可利用RDG多肽抑制粘附，抑制癌细胞的粘附和转移等，具有重要的实用价值。膜锚蛋白的蛋白部分在一定条件下很容易被内吞，进入细胞后蛋白部分被降解。膜锚蛋白(受体、酶、表面抗原等)内吞的结果是减少膜表面的相关蛋白，这本身可认为是调节细胞膜表面有生物活性的蛋白分子数量的一种方式。进入细胞后，蛋白分子被降解的同时，磷脂酰肌醇(PI)被特异的磷酯酶C(PLC)降解，生成第2信使物质(DG，IP3，Ca2+)，进而使细胞产生生物效应。膜蛋白由于用疏水肽段抛锚在膜上，且有膜内侧肽段，并与细胞骨架蛋白相互作用，因而限制了膜蛋白的运动性。膜锚蛋白与膜蛋白不同，通过与GPI直接连接而锚着在膜上，没有胞内肽段，因而其活动度大、流动性强，易于在膜上成簇，可继而引起不同的生物效应。例如采用折痕－标记免疫电镜观察红细胞膜上的CRI和中性粒细胞(PMN)膜上的CRI，每个细胞约含200～1000个CRI，而每个PMN含2500～6000个CRI但CRI在红细胞膜上呈簇集分布，几乎50%CRI呈≥3单位簇形式，而在PMN上则不到15%呈簇集分布。尽管PMN上有较多的CRI，但由于CRI处于非聚集状态，对C3b结合免疫复合物(IC)的亲和力低，在清除循环免疫复合物中作用不大；而细胞膜上的CRI呈簇集分布，这样数个C3b分子与之相互连接，使结合免疫复合物能力增强，免疫粘附后把IC带给肝脾巨噬细胞加以清除，为机体清除抗原异物(J．P．Paccaud等，1990)发挥特异的“红细胞免疫”功能(朱大栩．1991)。膜锚蛋白由于有膜结合型的和可溶性型的，因此膜锚的本身GPI也可作为细胞膜释放或结合蛋白活性因子的媒介，并与胞内信息传递也有一定关系。例如淋巴细胞功能相关抗原3(LFA－3)为CD2配体，属细胞表面糖蛋白，广泛分布于造血细胞、内皮细胞和上皮细胞上；LFA－3有两种形式：一种含有一个跨膜区域和一个较短的由12个氨基酸组成的细胞质结构域；另一种则没有跨膜区和胞内部分，通过磷脂酰肌醇直接与细胞膜连接(W．A．Sewell等1989)，CD2在T细胞粘附和活化中起功能性作用。红细胞膜上的膜锚蛋白LFA－3通过与CD2结合，激活B细胞，T细胞、自然杀伤细胞等，进而促进它们分泌免疫活性因子(抗体、淋巴因子等)，进一步调控机体的免疫应答反应(朱大栩，1991)。LFA－3通过膜上GPI的结合解离，使之保持稳定的水平；如果游离的LFA－3过多进入体液，红细胞膜上的GPI与之结合，降低血清中LFA－3水平，进而调控机体的免疫应答水平。LFA－3与CD2均含有免疫球蛋白(lg)样结构域，长度为185个氨基酸，具明显的序列相似性；除CD2、LFA－3外，最近发现越来越多的lg同源结构分子，组成一个免疫球蛋白的超家族(朱大栩，1991)。这些分子在结构上具有极大的相似性，均含有lg的V区、C区的同源结构域；功能上均通过lg相关分子间的同种亲和或异种亲和相互作用而介导细胞间识别及相互作用。CD2和LFA－3基因位于相同的染色体带上，这两个相关基因可能由编码胞外结构域一个共同前体衍生而来。CD2较长的胞内结构域可能不存在于共同前体中，基因复制后CD2获得该区域，而LFA－3则没有。白细胞分化抗原CD44是血型抗原(In2和Inb)的骨架分子，在红细胞膜上CD44与LFA－3分子在空间上极为接近，可能调节CD2－LFA－3的相互作用，是体内“LFA－3－CD2粘附通路导致细胞粘附”的调节系统(B．F．Haynes等．1989)。在受体的信号传导机制研究中，过去一向认为主要有两个第2信使系统：环式核苷酸系统(cAMP，cGMP，cCMP)；磷酸肌醇系统(DG，IP3，Ca2+)，GPI作第2信使也具有可能性，在研究胰岛素与受体结合导致膜外侧蛋白水解时，发现产生的两个寡糖肽具有细胞内效应；实验证明这些寡糖肽均能模拟胰岛素生理功能，提示它们为胰岛素第2信使(J．Larner等，1981)。后来发现，胰岛素能诱导糖基化磷脂酰肌醇(GPI)合成增加；磷脂酰肌醇(PI)被特异的P1－PLC分解为甘油二酯(DC)和磷酸肌醇葡聚糖(IP－gly)，lp－gly能抑制A激酶活性模拟胰岛素功能，故认为PIgly就是胰岛素的第2信使(G．N．Gaulton等，1988)；而先前提到的寡糖肽实际上是第2信使IP－gly的前体。实验发现，抗原或分裂因子激活T淋巴细胞后，胰岛素诱导GPI合成增加，且GP1与胰岛素受体的出现相平行，进一步分析发现，T细胞活化蛋白Thy－1含有标记的GPI，证明抗原活化的T细胞有GPI合成。GPI不仅参与胰岛素的信息传递，而且是几种T细胞生长调控中起重要作用的膜锚蛋白(如Thy－1，鸟氨酸脱羧酶等)的锚链。Thy－1为表面抗原，分子量为18000～25000。T细胞的膜表面糖蛋白，易从脑及胸腺中分离得到：这是一种受体样蛋白，可通过GPI结构锚着于膜上。鸟氨酸脱羧酶(ODC)作用于鸟氨酸后形成腐胺，腐胺转丙胺基后生成精脒，继而生成精胺。腐胺、精脒、精胺这3种成分统称多胺，多胺能通过离子链、氢键与核酸(DNA，RNA)、蛋白及含负电基团的磷脂等物质结合，调节它们的生物活性和功能，控制细胞的生长、增殖、分裂、分化(F．Flamigni等，1986)。胰岛素受体产生的GPI增加，通过结合Thy－1、ODC等可引起后继的生物效应。总之，GPI在跨膜信息传递中有重要作用，其前体含GPI的膜锚蛋白参与早期的信息传递；而GP1本身则参与后期的信息传递。(浙江省海宁市肿瘤防治研究所朱大栩撰) |
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