| 单词 | 牛白血病病毒感染与淋巴肉瘤 |
| 释义 | 【牛白血病病毒感染与淋巴肉瘤】 拼译：bovine leukemia birus infection and lymphosarcoma 牛白血病病毒(BLV)是反转录病毒科肿瘤病毒亚科的成员，自然感染牛或实验感染绵羊和山羊后，可导致恶性淋巴肉瘤，称为地方流行型牛白血病(EBL．)。 1871年，在德国首先发现本病，根据外周血淋巴细胞增生和淋巴肉瘤的病征，称作淋巴白血病。1969年，美国J．M．Miller等从病牛外周血淋巴细胞中分离出病毒，进而证明本病毒与绝大多数牛白血病有因果关系，将这些白血病称为地方流行型牛白血病，与病毒无关的极少数病例称为散发型牛白血病，其病因尚不清楚。病原获得分离后，相继建立了许多特异性抗体检测方法。BLV已呈世界性分布，主要经血源性途径传播，自然和实验性感染宿主主要是反刍动物。本病毒主要经污染血液的器械人为传播，经胎盘传染胎儿的比率在10%以下，经检疫隔离或屠宰等综合性防治措施较易控制。欧洲经济共同体各国的污染率低，采取屠宰抗体阳性牛的办法很快控制了流行。污染率较高的美国和日本则采取检疫隔离措施。由于本病毒很少发生变异，疫苗的研究一直是一个热点。早期主要进行灭活疫苗试验，因成本高、免疫次数多和免疫期短，无实用价值；用缺失活疫苗取得了满意的保护结果，未见推广应用；完整囊膜基因的重组牛痘苗尚处于实验阶段。80年代以来，研究重点转向病毒及其致癌的分子生物学方面，发现了与致癌有关的病毒基因，特别是人类T淋巴细胞白血病病毒(HTLV)的发现，促进了BLV作为动物模型的研究。病毒基因组结构为RU5－gag-prot-pol-env-PXBL－U3R。gag编码p45蛋白前体，在感染细胞中经蛋白裂解作用产生中间体P24、P15和P12顺序为NH2－P15－P24－P12－COOH。P24是中性的和中度疏水的主要衣壳蛋白；P15是主要磷酸化蛋白，一部分与病毒膜的脂质双层联结，另一部分与病毒RNA联结；P12是RNA结合蛋白，构成病毒RNA的主要重量。prot编码蛋白酶P14，该基因左侧与gag重叠，右侧与pol重叠。与Mo-MuLV和RSV的prot部分同源。pol基因的5’半端编码反转录酸，3’半端编码核酸内切酶。env编码NH2－gp51－gp30－COOH。gp30含有长链的疏水氨基酸，主要功能是将糖蛋白复合物固定在病毒膜上，与其它反转录病毒的跨膜蛋白明显同源。gp51与病毒的几个生物学特性有关，用鼠单克隆抗体在该分子上识别出8个抗原位点A～H，其中F、G和H位点决定病毒的感染性和合胞体形成活性，是中和抗体的靶位点，G位点也是补体依赖性细胞毒抗体的靶位点。同一地区或不同地区的分离株在中和抗体的选择压力下，gp51分子的抗原位点可发生变异，但是变异株的3个中和位点不会同时改变，而且糖基化位点和半胱氨酸残基的数量和位置不变。在env的3’端和U3的5’端之间为PXBL区域，含有两个交叠的基因，编码病毒的非结构蛋白，一是长开放读码框架XBL－Ⅰ，编码P34蛋白，是前病毒转录的反式激活蛋白，与病毒致癌有关：二是短开放读码框架XBL－Ⅱ，编码P15，可加强P34的活性，是一段加强子序列。病毒感染机体后，先后出现囊膜抗原和核心抗原的抗体，并持续终生。随后有部分感染牛发生持续性淋巴细胞增生症(PL)，外周血中B细胞呈多克隆增殖，白细胞总数明显增多；少数感染牛在感染后2～8a内发生淋巴肉瘤，依肿瘤发生部位表现不同的临床症状，均以死亡而告终。感染牛的PL发生率较高，为30%～70%；而发瘤率很低，为0．1%～10%，一般在1%以下；大多数PL牛直到老年也不发生PL，大约1／3的LS牛并无PL病史。限制酶分析表明，肿瘤细胞中的前病毒常发生缺失，但缺失常发生在5′半端而不是3′半端，可见PxBL基因对于肿瘤化过程是必需的。后来证明，PXBL基因产物与Ha-ras肿瘤基因产物在细胞转化中起协同作用，单独的PXBL基因产物也可导致细胞转化。PXBL不是典型的肿瘤基因，表现在感染牛的发瘤率很低，从感染到发生肿瘤的潜伏期很长，最直接的证据是PXBL与正常牛细胞的染色体DNA无杂交反应，而所有肿瘤病毒的典型肿瘤基因与正常细胞的原癌基因都是同源的，前病毒在肿瘤细胞染色体中没有固定的插入位点，说明BLV不是通过顺式激活途径透牛肿瘤PXBL基因产物具有反式激活作用，通过P34作用于前病毒两端的长末端重复序列，促进隐蔽的前病毒基因表达，产生更多的反式激活蛋白，导致淋巴细胞发生恶性转化。存在于瘤细胞中的前病毒不表达或表达水平很低，说明病毒基因的表达对于转化过程的启始步骤是必要的，而对于维持细胞转化是不必要的，即PXBL的短暂表达可导致关键细胞基因的永久表达。在肿瘤细胞的细胞膜和细胞浆中存在肿瘤相关抗原，其抗原性与正常牛细胞和BLV无关，可能是BLV诱导的转化细胞的基因产物。BLV通过PXBL基因产物诱导细胞转化应该是一个多步骤的连锁事件，参与因素复杂，有宿主遗传因素的控制。感染牛发生PL的敏感性沿家族遗传，牛淋巴细胞抗原(BOLA)决定着不同个体对PL的敏感性和抵抗力，敏感性与BOLA DA12．3和BOLA W8有关，而抵抗力与BOLA DA7有关。感染牛对发生LS的敏感性也有群聚现象，一般发瘤率在1%以下，但有的牛群高达10%。PL和LS虽然经常并存，但又趋向于在不同牛群以及同一牛群的不同家族中聚集，这种对PL和LS敏感性的遗传行为，说明两者是在独立的遗传因素控制之下。BLV经非典型肿瘤基因致癌的详细过程尚不清楚，进一步了解PXBL基因产物的分子组成及其与中间分子和靶细胞的相互作用，是从分子水平上阐明病毒致癌机制的唯一途径。进一步明确遗传因素的PL和LS发生中的作用，不但可为病毒致癌提供遗传学依据，也为抗牛白血病育种的研究提供理论依据。PL的病性有待澄清，PL细胞为多克隆增殖而LS细胞为单克隆增殖或寡克隆增殖，从这点推测PL是B淋巴细胞在BLV作用下的良性增殖；但是在LS和PL细胞表面都可检出大小不同量的肿瘤相关抗原，这一结果支持PL是LS的前期或亚临床阶段的假设。BLV与HTLV的基因组结构相似，核酸序列有较大的同源性，主要核心蛋白有免疫交叉反应，与致癌有关的基因都是非典型的肿瘤基因，属于慢性白血病病毒，诱生的白血病细胞均为单克隆增殖或寡克隆增殖。通过BLV和HTLV的比较医学研究，可缩短慢性白血病病毒致癌的研究进程。【参考文献】：1 Burny A，et al．Enzootic Bovine Leukosis and Bovine Leukemia Virus．Boston：Martinvs Nijhoff Pubishing，19872 Burny A，et al．Veterinary Microbiology，1988；17：197～2183 Willems L．et al．Archires Interationales de Physiologie et de Biochimie，1990，98～1084 Willems L，et al．Virology，1991，182：130～131(中国农业科学院哈尔滨兽医研究所于力硕士撰) |
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