| 单词 | 遗传代谢病 |
| 释义 | 【遗传代谢病】 拼译：inhereted metabolic disorders 由于医疗卫生事业的发展，传染病和感染性疾病的发病率逐年降低，而遗传代谢病的比例却日益增高。随着遗传学研究的进展，特别是DNA探针技术的问世，发现遗传疾病已达4000多种，其中遗传代谢病2000多种，大多数目前尚无特效疗法，且部分存活率很低。因此，遗传代谢病是近年来医学遗传研究中最为活跃的领域。 遗传代谢病又称先天性代谢异常症和遗传性分子病。1909年由Garrod首先报道，他认为黑尿酸症、戍糖尿症和白化症等是由于蛋白质、糖和脂质代谢过程特定部位缺陷而引起的遗传性疾病，并确立了现代认识的基本概念。1945年，Beadle和Tatum提出了一个基因一个酶的学说。1952年首次证明了Ⅰ型糖原累积病(Von Gerbe型)是由于肝葡萄糖－6－磷酸酶的缺陷引起。1953年Watson和Crick发现了DNA结构，为遗传代谢病的病因诊断作出了贡献。同年德国Bickel用低苯丙氨酸饮食治疗苯丙酮尿症(PKU)获得成功。1956年C．Wall在加利福尼亚州用10%三氯化铁湿尿布试验对PKU进行了成功的筛查。1970年Pardue等应用染色体原位杂交法进行了首次基因定位。为遗传代谢病的产前诊断和基因治疗等奠定了基础，促进了70年代以后遗传代谢病研究的突破性进展。遗传代谢病的基因诊断 1974年Evans等将染色体显带技术应用于染色体原位杂交，提高了基因定位的准确性和精确性。1981年Harper等成功地将单拷贝的DNA序例定位到到G显带标本上。该方法应用放射性标记探针能将克隆基因或某一特异的DNA序列直接精确地定位染色体相应区域及亚带上，也广泛用于组织细胞中mRNA、病毒DNA和RNA的检测，以及正常基因、病癌基因的转录和表达。但由于整个过程复杂、耗时较长，且需制备大量的靶DNA样品，Mullis首先提出聚合酶链反应(PCR)技术。1985年Saiki首先用PCR技术结合液相杂交技术快速诊断镰状细胞贫血。1988年Dilella应用PCR结合Aso探针杂交技术成功地进行了PKU的诊断，并可大面积普查。PCR技术使基因诊断进入了一个新阶段。它简化了操作程序，不需进行探针标记、Souther转印及同位素自显影等。加靶序列扩增新技术，表现出敏感、准确，快速及安全的共同优点。最近出现的双标记定量技术、用DNA自动测序仪定量诊断点突变、反向杂交技术等更具有应用潜力。目前已能对PKU、血友病、地中海贫血、Duchenne型肌营养不良(DMD)和囊性纤维病等几百种遗传疾病作基因诊断。产前诊断 自60年代开始检查羊水细胞甲胎蛋白(AFP)诊断脊椎裂和无脑儿等先天性畸形以来，继而是70年代羊水细胞脆性X小体检查判断性别和伴性遗传病，以及羊水细胞染色体核型分析诊断染色体畸变，酶学及代谢产物的测定等诊断先天性代谢性疾病。近年来，用PCR技术及斑点印变法作羊水细胞基因分析来诊断遗传代谢病，大大地缩短了产前诊断的时间。如用荧光DNA探针原位杂交法对Down’s综合征的快速诊断只需1d时间。绒毛细胞基因分析的发展，可使孕8周内就能诊断的遗传代谢病增加到200余种，如抗a胰蛋白酶缺乏症、Hunter综合征、缺铜卷发综合征(menkes病)、Huntinaton舞蹈病、囊性纤维病和肝豆状核变性(Wilson病)等。为将来实现胎儿期的治疗奠定了基础。线粒体病的分子遗传学 线粒体被称为人类第25个“名誉染色体”，现已知全部系列有16569个硷基对。线粒体脑肌病是最早发现的人线粒体病，根据临床表现和线粒体酶学分析分别命名为Kearns-Sayre综合征、亚急性坏死性脑病(leigh病)、Menkes病、婴儿进行性脑白质营养不良性综合征(Alpers病)和脑肝综合征等。主要临床表现为脑－神经－骨骼肌方面的异常，包括痴呆、智力低下、小脑共济失调、癫痫、全身性或局部性痉挛发作等。常伴有内分泌和心血管系统的异常。本病系X连锁显性遗传。Holt和Zeviani于1988年先后在线粒体脑肌病患者的肌肉组织中发现mt DNA缺失2－7个kb左右，且大多位于mt DNA的D-Loop区，此后，Wallace又在Leber代遗传性视神经网膜病患者中找到了mt DNA编码NADH脱氢酶的某个基因的点突变。此外有人还认为老年性痴呆、老年性精神病和衰老呆能与突变的mtDNA积累有关。还有溶酶体酶和过氧化物酶体病的研究也取得了较大的进展。遗传代谢病的治疗1．饮食和药物治疗：食疗有效的主要是PKU、半乳糖血症和高血脂等单个氨基酸、糖和脂类代谢性疾病。药疗最有效的是散发型呆小病。而这两种治疗法对粘多糖病和高雪(Gaucher)氏病等大多数遗传代谢性疾病无效。食疗和药疗要越早越好，若在新生儿期即予治疗，可使智体发育正常，若延治则造成脑和其他脏器受损。2．酶疗法：(1)酶诱导：鲁米那、尼可刹米可诱导葡萄糖醛酰转移酶活性，对治疗克－纳氏(Crigler-Najjar)综合征和吉尔勃氏(Gilber)病的黄疸有效；(2)酶补充：60年代开始从黑曲霉菌中提取α－葡萄糖苷酶治疗糖原累积病Ⅰ型。继而用从尿、牛脾、胎盘和血液中提取的相应酶来治疗高雪氏病、粘多糖病和糖脂类脂综合证(Fabry病)等均有一定的疗效。但酶的半衰期只有10～20min，且提取费用昂贵。故很难用于临床。3．脏器和细胞移植：肾移植治疗胱氨酸尿症、肾性尿崩和Fabry病等。肝移植治疗肝豆状核变性。胰移植治疗幼年性糖尿病。脾移植治疗高雪氏病等。骨髓移植治疗高雪氏病和尼慢匹克氏病等。现多采用胎儿肝、胰等细胞移植。另有报道羊膜细胞腹直肌内包埋治疗全身性糖原累积病(Pompe氏病)和高雪氏病有效。4．外科治疗：下腔静脉－门静脉吻合术改善肝循环治疗糖原累积病Ⅰ型。空肠一回肠吻合术可减少脂肪的吸收对治疗高血脂症有效。5．基因治疗：1977年，美国分子遗传学家Boyer领导的1个小组应用重组DNA的方法，完成了第1次具有实用价值的遗传工程。他们把编码人体脑激素的基因转移到大肠杆菌细胞内，并且成功地表达，使细菌合成了人的激素，为基因治疗遗传代谢病奠定了基础。1980年Gordon等首次用于小鼠受精卵的核内显微基因注射，获得了哺乳类基因治疗的成功，从而打开了人类体细胞基因治疗的禁区。1980年加州大学洛杉机分校的M Chine给2名β－地中海贫血妇女进行了第1次基因治疗试验。结果以失败告终。原因是当时条件不成熟，第1个人类被克隆的β－珠蛋白基因从未在培养细胞中表达。但随着动物模型基因导入和基因表达研究的进展，基因治疗已从幻想逐渐走向现实。目前可能进行基因治疗的候选病种大约有十几种，它们的基因已经得到克隆。国际上正在开展基因治疗研究的遗传代谢病主要有：地中海贫血病、腺苷脱氢酶(ADA)缺乏的免疫缺陷综合征、血友病、自毁容貌(Lesch-Nyhan)综合证，α－抗胰蛋白酶缺乏症、高雪氏病和瓜氨酸血症等。基因治疗前景令人振奋、实施还相当困难。主要存在运载、表达和安全3大难题，也是近阶段基因治疗研究的方向。由于遗传代谢病现在还缺乏特效疗法，所以超早孕和无创伤性的宫内诊断技术、基因诊断、基因治疗、酶治疗和药物治疗等，以及基因突变的机理探讨、快速简便的杂合子和纯合子的检出是近阶段研究的主要方向。(安徽医科大学第一附属医院唐久来、杨正修撰；朱子杨审) |
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