| 单词 | 表皮生长因子 |
| 释义 | 【表皮生长因子】 拼译：epidermal growth factor(EGF) 表皮生长因子是一种单链多肽，于1959年被偶然发现。30多年来，已对表皮生长因子的理化性质、生物学效应及其作用机理等方面都进行了广泛深入的研究，取得累累硕果。由于发现和研究它的两位科学家成为1986年度生理学与医学诺贝尔奖的获得者，因而这个研究领域变得更加引人注目，成为分子生物学和肿瘤学的研究热点。这是因为对生长因子的深入研究不仅有助于了解正常细胞生长的规律，而且有益于揭示肿瘤细胞生长失控的机理。 1959年，科恩(Cohen)等在研究神经生长因子时偶然发现小鼠颌下腺提取物能使新生的小鼠提前开眼和门齿早萌。他们从这种提取物中分离出一种活性物质，证明是一种低分子量、对热稳定和不可透析的多肽。由于其能直接刺激表皮的生长和分化，故命名为表皮生长因子(EGF)。人的表皮生长因子于1974年被格雷戈里(GIegory)从人尿中分离提纯，因其具有抗胃酸分泌的作用，故又称为抑胃素。鼠EGF是一分子量约为6(kd)、由53个氨基酸残基组成的单链多肽，分子内含3个二硫键，其等电点为4．6，氨基末端和羧基末端的残基分别为门冬酰胺和精氨酸。EGF分子中不含赖氨酸、丙氨酸和苯丙氨酸以及糖基，但具有抗原性。其构象以无规螺旋为主，少量β片层结构，而α螺旋结构极少。人EGF也含53个氨基酸，其中37个与鼠EGF相同，3个二硫键的位置都相同，生物学效应亦相同。因此有人认为，人EGF是鼠EGF的进化产物。EGF的主要合成部位在颌下腺，但将小鼠颌下腺切除，血浆中EGF水平未见明显下降，说明体内还有合成EGF的部位。肾脏、消化道、前列腺和脑等部位都能合成EGF；血浆、乳汁、唾液和尿液等体液中也都含有EGF。人EGF基因定位于4号染色体上(4q25～q27)。EGF的基因表达过程，与大多数多肽激素一样，先合成前体，再降解为成熟分子。1983年，斯科特(Scott)等测定了鼠颌下腺中编码EGF前体的mRNA结构，推测EGF的前体由1217个氨基酸组成，分子量为133kd。雄激素能增加颌下腺合成和贮存EGF，但不影响其分泌，而交感神经系统却控制着EGF的分泌释放。EGF的生物学效应非常广泛，因而被称为多功能生长因子。它除了具有增殖效应外，还具有抗增殖效应以及许多与增殖无关的效应。EGF对细胞内的DNA、RNA、蛋白质及细胞外大分子的合成都有促进作用，因而是个广谱的促分裂剂，它对鼠和人的许多正常细胞及某些转化细胞的增殖都有促进作用。对另一些细胞却有抗增殖作用，例如能抑制人表皮样细胞瘤细胞、毛发滤泡细胞和鳞癌细胞的生长。EGF具有与增殖无关的效应，且多种多样。它能增加物质转运及糖酵解；加快钙内流和磷脂酰肌醇代谢，从而促进4，5－二磷酸磷脂酰肌醇转变为甘油二酯和三磷酸肌醇，后两者是新发现的第二信使，能控制细胞分泌、代谢和增殖等过程；能刺激磷脂酶A2的活性，促进花生四烯酸释放和前列腺素的合成；它既是肝再生的启动因子，又是促进因子；影响骨及钙磷的代谢；抑制胃酸的分泌；增强鸟氨酸脱羧酶的活性和提高多胺的水平等等。EGF是通过位于细胞膜上的受体，发挥其大多数生物效应的。EGF作用的靶细胞表面存在着特异的EGF受体，其分子量为170kd，由能与EGF等相结合的高度糖基化的膜外部分、跨膜部分及膜内部分组成。膜内部分具有酪氨酸蛋白激酶活性。EGF与受体结合后，可通过多种方式如激活蛋白激酶、促进离子流动、经由环核苷酸或肌醇磷脂介导、或改变细胞骨架系统的结构等来启动细胞内一系列反应过程，最后引起靶细胞发生增殖分裂等效应。关于EGF的作用机理的详细过程尚未彻底明了，有待进一步阐明。EGF的研究倍受人们重视的另一重要原因，是它与肿瘤有密切的关系。(1)EGF能促进正常细胞出现转化细胞的表型。例如EGF能诱导培养细胞多层性生长，且大大降低对血清的需要量。它还能诱导蛋白质酪氨酸残基磷酸化水平增高，提高细胞内代谢水平，引起体内纤维粘连蛋白丧失和纤溶酶原激活物增加。(2)EGF促进化学物质和病毒的致癌作用。罗斯(Rose)等早在1976年就发现EGF对甲基苯蒽的致癌能力有明显的促进作用。(3)EGF、EGF受体与癌基因及其产物有关联。EGF对癌基因的转化能力具有调节作用，而且EGF和数种转化蛋白都具有使蛋白质酪氨酸残基磷酸化的能力。EGF受体与癌基因产物在结构上也有相似之处，如EGF受体的某些酶解片段就与癌基因erbB的转化蛋白在氨基酸顺序上有同源性。(4)EGF有免疫抑制作用。它可抑制免疫系统的功能，使机体自发消除肿瘤的能力降低。(5)EGF与转化生长因子在结构和功能上有相似或协同作用。转化生长因子(TGF)是一类能可逆地诱导非肿瘤细胞表达成转化性表型的多肽因子，可分为TGFα和TGFβ。EGF与TGFα的结构相似，能竞争同一受体，同样有效地激活受体的酪氨酸蛋白激酶。EGF还对TGFβ的作用有协同效应。因此，EGF与TGF在结构和功能上都有密切联系。⑥EGF与肿瘤的治疗。有实验证明，抗EGF受体的单抗可有效地抑制低分化鼻咽癌细胞在裸鼠体内的生长。其机理可能是抗EGF受体的单抗通过阻断受体，对抗EGF对肿瘤细胞的生长促进作用。哈维(Harvey)在1988年报道，用EGF可抑制鼠肺癌和阴道癌的生长。日本一个研究小组在1990年报道，用人EGF可抑制人乳腺癌和人食道癌细胞在转化小鼠体内的生长。人EGF还能治疗皮肤的鳞状细胞癌。总之，EGF与肿瘤的发生、发展以及治疗都相关，这方面的研究进展是很快的。毋庸置疑，关于EGF以及其它生长因子与肿瘤关系的研究，将是近年内的研究热点，可望在探讨肿瘤细胞生长失控的机理上有重大的突破。EGF的研究方兴未艾。1990年，洛根(Logan)提出生长因子的“胞内分泌”(intracrine)的新概念，即生长因子不分泌出细胞，不经胞膜受体的作用，直接作用于细胞核内，产生生物学效应。1987年，玛蒂(Marti)就发现靶细胞核内存在EGF的结合部位(即核内受体)。1989年，黄平等发现EGF能增强染色质蛋白激酶的活性。染色质蛋白激酶是核内的蛋白激酶，在调节胞核的多种功能如基因表达中起重要的作用。这些结果揭示，EGF可能存在胞内分泌这种作用形式。如果该方式存在并确实具有广泛性，必将是今后令人瞩目的科研前沿领域。EGF的临床应用研究亦是近年内的热点之一，现在这方面的研究已露端倪。EGF已在外科手术伤、烧伤、创伤、糖尿病性皮肤溃疡、褥疮、静脉曲张性皮肤溃疡的治疗中应用，效果明显。EGF能促进角膜上皮细胞的增殖，故有希望用以治疗角膜损伤、溃疡、化学烧伤以及促进移植角膜的存活。动物实验证明，EGF有抑制胃酸分泌，保护胃、十二指肠粘膜以及促进胃、十二指肠溃疡愈合的作用。因此，EGF可能成为治疗消化性溃疡的一种新药，为这类病人带来福音。今后，EGF在临床上的应用将会越来越广，因此，采用基因工程的方法生产大量的EGF，以供基础研究和临床治疗之用，这是既有经济效益又有社会效益的重大课题，值得高度重视。【参考文献】：1 Carpenter G,et al. Annu Rev Biochem, 1979,48:1932 Cohen S. Cancer, 1983,51:17873 Gospodarowicz D. J Pathology, 1983,141 :2014 Goustin A S. et al. Cancer Res. 1986,46 = 10155 Stoscheck CM,et al. Cancer Res, 1986,46:10306 Burwen SJ. et al. TIBS 1987,12(4) : 1597 黄平．生命的化学，1988，8(6)∶298 黄平．生理科学进展，1989，20(1)∶229 黄平，等．生物化学杂志，1989，5(6)∶50310 黄秉仁．基础医学与临床，1991，11(1)∶8(湖南省益阳卫生学校黄平高级讲师撰；卢义钦审) |
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