【抗生素的临床应用】
拼译：clinical application of antibiotics
抗生素应用于临床，在取得治疗效果的同时，也出现一系列的问题，如严重副作用、耐药性的产生、二重感染等。 1．分类。自1940年傅雷鸣(A．Fleming)发现青霉素并用于临床之后，抗生素发展迅速，迄今至少有数千种。按化学结构可分为：(1)β－内酰胺类：发展最快，已广泛应用，如青霉素类(包括青霉素G、苯唑青霉素、氨苄青霉素、氧哌嗪青霉素等)和头孢菌素类(如第1、2、3代头孢菌素)。(2)氨基甙类：如链霉素、卡那霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、乙基紫苏霉素等。(3)大环内酯类：如红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、白霉素等。(4)四环素类：如四环素、土霉素、强力霉素、二甲胺四环素等。(5)氯霉素类：如氯霉素、甲砜霉素等。(6)利福霉素类：如利福霉素SV、利福平、利福定等。(7)多肽类：如多粘菌素、万古霉素、壁霉素等。(8)多烯类：如制霉菌素、两性霉素B等。(9)磺胺类：如复方SDTMP、复方SMZ－TMP等。(10)喹诺酮类：如吡哌酸、氟哌酸、丙氟哌酸等。(11)其他：如磷霉素、甲硝哒唑(灭滴灵)和甲硝磺胺咪唑等。按作用机制可分为：(1)破坏细菌细胞壁者：有青霉素类、头孢菌素类、磷霉素、万古霉素等。(2)损伤细菌细胞膜者：多粘菌素等。(3)阻碍菌体蛋白质合成者：大环内脂类、氯霉素、四环素、氨基甙类等。(4)抑制细菌核酸合成者：利福平类等。按抗菌活性可分为：(1)抗革兰氏阳性菌药：青霉素G、苯唑青霉素、邻氯青霉素、红霉素、林可霉素、第1代和第2代头孢菌素、磷霉素、万古霉素、壁霉素、亚胺配能(亚胺硫霉素)、乙基紫苏霉素、利福霉素、氟嗪酸及丙氟哌酸等。(2)抗革兰氏阴性菌药：氨苄青霉素、氧哌嗪青霉素、第3代头孢菌素、不典型β－内酰胺类(氨曲南、亚胺配能及β－内酰胺类与β－内酰胺酶抑制剂复合制剂)、氟喹诺酮类、氨基甙类等。(3)抗结核药：异烟肼、链霉素、利福平、乙胺丁醇、对氨基水杨酸等。(4)抗真菌药：制霉菌素、两性霉素B、5－氟胞嘧啶、克霉唑、酮康唑、咪康唑(双氯苯咪唑)、埃曲康唑、氟康唑等。(5)抗厌氧菌药：灭滴灵、氯霉素、洁霉素(林可霉素)、头孢甲氧噻吩、青霉素G、抗假单胞菌青霉素类(氧哌嗪青霉素、羧噻吩青霉素、苯咪唑青霉素、硫苯咪唑青霉素、呋苯咪唑青霉素等)、亚胺配能及优立新等β－内酰胺类与β－内酰胺酶抑制剂复合制剂等。2．抗生素的适应征。(1)青霉素类：①青霉素G主要用于革兰氏阳性菌如各种链球菌、肺炎球菌、敏感金葡菌等感染，其次是流脑、厌氧球菌感染、白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽、淋病、钩体病、梅毒等。②耐酶青霉素包括苯唑青霉素、邻氯青霉素，主要用于耐青霉素G的金葡菌感染。③各种广谱半合成青霉素，主要用于敏感革兰氏阴性杆菌感染。氨苄青霉素主要用于流感杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、肠球菌及敏感革兰氏阴性杆菌感染，由于耐药多、药疹(热)发生率高，临床上已少应用；羟氨苄青霉素口服吸收好，抗菌力强，用于慢支急性发作者效果好；氧哌嗪青霉素、呋苄青霉素主要用于以绿脓杆菌为主的革兰氏阴性杆菌和厌氧菌感染；羧苄青霉素因用量大、耐药多已被氧哌嗪青霉素所替代；氮 咪青霉素抗菌谱窄，主要用于肠杆菌科细菌特别是大肠杆菌、伤寒杆菌感染。④新品种有苯咪唑青霉素(阿洛西林，azlocillin)、硫苯咪唑青霉素(美洛西林mezlocillin)、羧噻吩甲氧青霉素(替莫西林，temocillin，对肠杆菌科耐药菌株有较强活性，主要用于耐药革兰阴性杆菌严重感染，但对革兰氏阳性菌、绿脓杆菌、不动杆菌属、厌氧菌无效，成人每日1～4g，分1～2次肌注或静脉给药)、萘啶青霉素(阿帕西林，aspoxcicillin)等。(2)头孢菌素类：①第1代有头孢唑啉(先锋Ⅴ)、头孢噻吩(先锋Ⅰ)、头孢氨苄(先锋Ⅳ)、头孢拉啶(先锋Ⅵ)和国内首创唯一对肠球菌具较强活性的头孢硫脒(cefathiamidine)。抗革兰氏阳性菌(包括耐药金葡菌)作用强，优于2、3代，对革兰氏阴性杆菌差，有不同程度肾毒性，不易透过血脑屏障。故严重葡萄球菌等革兰氏阳性球菌感染者用头孢唑啉或头孢噻吩肌注或静滴，轻、中度呼吸道感染者、泌尿道感染者口服头孢氨苄或头孢拉啶，有肾功能减退者选用头孢拉啶静滴。②第2代有头孢呋新(头孢呋肟，西力欣)、头孢孟多(头孢羟唑)，基本同1代，但抗革兰氏阴性杆菌较强，对肠杆菌科细菌、绿脓杆菌作用差。对肾毒性较1代弱，主要用于葡萄球菌等革兰氏阳性菌或敏感革兰氏阴性菌感染。西力欣能透过血脑屏障，可用于流感杆菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌等脑膜炎，也常用于手术预防用药；头孢甲氧噻吩抗厌氧菌作用较强。③第3代有头孢哌酮(先锋必)、头孢三嗪(菌必治)、头孢他啶(头孢噻甲羟肟、复达欣)、头孢噻吩(cefofaxime)、头孢唑肟(ceffizoxime)等，抗菌谱广，尤其对革兰氏阴性杆菌(特别肠杆菌科、绿脓杆菌)有强大作用，但对金葡菌等革兰氏阳性菌作用不如1、2代。对β－内酰胺酶稳定(除头孢哌酮外)，可渗入血脑屏障，无肾毒性，头孢哌酮80%、头孢三嗪40%经肝胆系统排泄。菌必治、头孢噻肟、头孢唑肟主要用于除绿脓杆菌外的耐药需氧革兰氏阴性杆菌严重感染；复达欣、先锋必主要用于绿脓杆菌严重感染，如肺炎、败血症、脑膜炎等。成人2～4g／d，分两次静滴。④第3代新品种有头孢米诺(cefminox)，对脆弱类杆菌有良好活性；头胞匹胺(cefpiramide)抗肠杆菌科细菌、绿脓杆菌、葡萄球菌较强；头孢唑喃(cefuzonam)对多重耐药葡萄球菌作用增强；头孢地秦(cefodizime)对肠球菌、绿脓杆菌无作用，有免疫增强作用；头孢匹罗(eefpirome)对绿脓杆菌作用较强；头孢布酮(cefbuperacome)对厌氧菌有较强活性；头孢咪唑(cefpimzole)与先锋必相似或较差；弗莫头孢(flomoxef)为氧头孢烯衍生物，对需氧菌和厌氧菌包括脆弱类杆菌均有较强活性，血浓度比拉氧头孢(lafamoxef)高，无双硫醒样反应。⑤4代头孢：cefelpime抗革兰氏阳性菌强于3代头孢。(3)不典型β－内酰胺类：①氨曲南(aztreonam，氨噻羧单胺菌素)为单环β－内酰胺类，对多数革兰氏阴性杆菌和绿脓杆菌有良好作用。对β－内酰胺酶稳定，但对革兰氏阳性菌和厌氧菌无活性，主要适用耐药革兰氏阴性杆菌和绿脓杆菌感染，无肾、耳毒性，成人每日1～3g，重症每8h2g静滴；卡芦莫南(carumonam)为新的单环化合物，抗菌谱与氨曲南相似，对肠球菌和沙雷菌属作用比氨曲南强；奥西莫南(oximonam)是第2代单环类，抗菌活性比许多青霉素类和头孢菌素类强10～100倍，对β－内酰胺酶极稳定，已在美国上市；SQ82531是第2代单环类前体药，口服吸收良好，抗菌活性强。②亚胺配能(Imipemem，亚胺硫霉素)为碳青霉烯类，临床所用者为本品与酶抑制剂Cilastain的1∶1复方制剂tienam(primaxim)，抗菌谱极广，对大多数需氧的和厌氧的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌以及绿脓杆菌、不动杆菌属等均有良好抗菌活性，但金葡菌甲氧西林耐药株(MRSA)、粪链球菌、假单胞菌属细菌常耐药。本品在体内易为肾血管上皮细胞去氢肽酶灭活，适用于耐药菌感染和多种细菌混合感染，成人每6～8h静滴0．5～1g。本品偶引起抽搐，故中枢神经系统病变者慎用。Meropenem亦为亚胺配能的同系物，与后者相比，对革兰氏阴性菌作用较强，对革兰氏阳性球菌作用较差。本品对人类肾去氢肽酶稳定，不需合用酶抑制剂。动物实验引起抽搐者少。③β－内酰胺类与β－内酰胺酶抑制剂的复合制剂，已用于临床者有4种(表)，尤适用于产酶耐药菌感染。表1 β内酰胺类与β内酰胺酶抑制剂 
(4)氨基甙类：①现有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素(阿米卡星)、乙基紫苏霉素(奈替米星)等。对肠杆菌科细菌具高度抗菌活性，某些品种如庆大、妥布、丁胺卡那、乙基紫苏霉素尚对绿脓杆菌具良好抗菌作用；对葡萄球菌亦具抗菌活性，但对肺炎球菌、溶血性链球菌作用差。均有程度不同的耳、肾毒性。目前作全身应用的有庆大、妥布、丁胺卡那、乙基紫苏霉素等，其中丁胺卡那抗菌作用强，耐药少，是目前当家品种。卡那霉素因毒性大、耐药多，现已少用，链霉素仅作为抗结核治疗的联合用药。氨基甙类常与青霉素类或头孢菌素类联合治疗危重革兰氏阴性菌感染、葡萄球菌、肠球菌感染等所致败血症、心内膜炎和腹腔、胆系感染等。②新品种有：哈贝卡星(habekacin)为双去氧卡那霉素衍生物，抗菌活性与庆大相似，对多数氨基甙类钝化酶稳定，因此与本类其他药极少交叉耐药；异帕米星(isepamicin)对敏感菌的活性与庆大相似，对多数钝化酶稳定，对庆大等耐药菌的活性与丁胺卡那相似或较优，成人每日0．4～1g，分两次肌注或静滴；福提米星(fortimicin)，抗菌活性比庆大低，对多数钝化酶稳定，故对许多耐药菌仍有作用，耳肾毒性比庆大低，成人每日0．4～0．8g，分两次注射；达地米星(dactimicin)属假二糖氨基甙类，抗菌活性强，尤其对金葡菌的作用加强，对大多数钝化酶稳定，本品在对耐药菌的抗菌活性和减低耳肾毒性两方面均有较大突破，开创了氨荃甙类研究的新领域。(5)喹诺酮类：①第2代吡哌酸适用于尿路和肠道感染。②第3代(含氟)喹诺酮亦称氟喹诺酮有氟哌酸(诺氟沙星)、氟啶酸(氧氟沙星)、氟嗪酸(伊诺沙星)、丙氟哌酸(环丙沙星)、甲氟哌酸(培氟沙星)等，具抗菌谱广、对革兰氏阳性菌(包括耐甲氧西林金葡菌，MRSA)和革兰氏阴性菌(包括肠杆菌科细菌、绿脓杆菌、军团菌、流感杆菌、淋球菌等)均有良好抗菌活性等特点，某些品种对肺炎支原体、衣原体、结核杆菌、厌氧菌等亦有抑制作用，组织和细胞内浓度高，血半衰期长(大多3～7h)，每日给药两次即可，多数品种可口服或注射(如氟哌酸、丙氟哌酸均有静滴针剂)。适用于上述病菌引起的各种感染，可与第3代头孢菌素相比拟，给忌用β－内酰胺类或氨基甙类抗生素的患者带来了福音。③新品种对各组链球菌等革兰氏阳性球菌、绿脓杆菌、假单胞菌属、不动杆菌属、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌作用增强，血浓度高，半衰期延长，不良反应减少等。有氨氟沙星、多氟沙星、乙胺沙星(CI934)、洛美沙星、temafloxacin、tosufloxacin、Sparfloxacin rufloxacin、左旋氧氟沙星(DR3355)。(6)大环内酯类：①现有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、白霉素等。红霉素仍是医院治疗外呼吸道感染常用药，并是百日咳、军团病、弯曲菌感染和L型金葡菌感染的首选药物，对支原体、衣原体感染有效，但胃肠道反应较多。②新品种是一些新的红霉素，已在临床上试用，如红霉素醋硬酯酸盐(Crythromycin acistrate)、罗红霉素(roxithromycin)、6－氧甲基红霉素(clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、阿齐红霉素(azithromycin)、罗地霉素(rokitamycin)、氟红霉素(flurithromycin)、红霉素碳酸环酯等。(7)四环素类：四环素、强力霉素、二甲胺四环素等。由于耐药株菌逐年增多，应用仅限于立克次体病、布氏杆菌病、支原体肺炎、衣原体感染、霍乱、回归热等。8岁以下小儿、孕妇忌用。(8)氯霉素类：氯霉素、甲砜霉素。因多重耐药伤寒增多，氯霉素已被氟喹诺酮类取代，仅用于流感杆菌、脑膜炎球菌等敏感菌所致脑膜炎、厌氧菌(包括脆弱类杆菌)及L型菌感染。(9)林可霉素类：林可(洁)霉素、氯林可(氯洁)霉素。主要用于葡萄球菌感染(尤其是骨髓炎)及厌氧球菌感染。(10)多肽类：①多粘霉素因毒性大，现已少用。②万古霉素与去甲万古霉素(糖肽类)对耐药金葡菌，尤其是耐甲氧西林金葡菌或表葡菌(MRSA、MRSE)具强大杀菌作用，是上述多重耐菌葡萄球菌严重感染的首选药物，也用于肠球菌所致严重感染，如心内膜炎(需与其他抗生素联用)，口服对难辨梭状芽胞杆菌伪膜性肠炎有效。具一定肾、耳毒性，但多可耐受。中国所用为去甲万古霉素，成人每次静滴0．8g，1日两次。③壁霉素(teicoplamin)与万古霉素相似，仅对表葡菌作用稍差。血半衰期长(47h)，成人每日200～400mg肌注或静滴，肾功损害者剂量酌减，偶见耳、肾毒性。④Daptomycin(脂肽类)抑制细胞壁粘肽合成，对金葡菌及MRSA、表葡菌等作用比万古霉素、壁霉素强，尚未应用。(11)磺胺药：常用复方SMZ－TMP和复方SI)－TMP，主要用于菌痢、流脑、伤寒、布氏杆菌病、奴卡菌病、鼠疫等，以及敏感微生物(溶血性链球菌、肺炎球菌、金葡菌、大肠杆菌、变形杆菌、流感杆菌、卡氏肺孢子虫等)所致的各种感染。(12)抗真菌药：①制霉菌素口服治疗消化道霉菌感染。②对各种真菌引起的深部真菌病，两性霉素B虽毒性大，但抗菌谱广、抗菌作用肯定，仍是最常用有效药物；5－氟胞嘧啶对隐球菌和念珠菌感染有效，可口服又可静滴，在脑脊液中能达到有效浓度；酮康唑口服血浓度较高，对深部真菌感染具良好疗效；咪康唑为广谱抗霉菌药，毒性小，口服吸收好，静滴可迅速达到有效浓度，用于治疗消化道的及全身的真菌感染。③新品种有埃曲康唑(itraconazole)，为广谱抗真菌药，很少进入脑脊液，与酮康唑相比，其血半衰期较长(20～30h)，片毒性较低，成人每日0．2～0．4，分1～2次口服；氟康唑(fluconazole)与埃曲康唑相似，但水溶性好，蛋白结合率低(11%)，口服后血浓度高，食物不影响其吸收，脑脊液中浓度可达血浓度的60%，已上市，可口服和静滴。(13)抗结核药：①异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸、吡嗪酰胺等仅用于结核病，需联合用药防止耐药性；②利福霉素SV、利福平、利福啶主要用于结核病及金葡菌感染，易产生耐药性，宜联合用药。(14)其他：①磷霉素适用于金葡菌(包括耐新青Ⅱ菌株)、表葡菌、大肠杆菌(包括耐氨苄青菌株)、沙雷菌、绿脓杆菌所致的各种感染，其毒性低微，肝肾功能不全者也可选用；②甲硝唑(灭滴灵)为治疗厌氧菌感染首选药物。3．有效的剂量和用法。(1)剂量与病变部位：一般抗菌药物在血、尿、浆膜腔和绝大多数组织内均能达到有效浓度，但在脑脊液、骨组织和前列腺中则例外。因而在治疗脑膜炎时，用量要大，并选用青霉素类、第3代头孢菌素等透过血脑屏障较好者，注意脑膜炎症消退时透过较差，剂量不能减少；化脓性骨、关节感染时，宜选用林可霉素类、磷霉素、青霉素和头孢菌素(大剂量)，能渗入达到有效浓度；前列腺感染时，选用强力霉素、大环内酯类(须使尿碱化)、氧哌嗪青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类等。(2)剂量与病情轻重和患者年龄：轻症一般剂量即可，病情危重者必须用大剂量。单有肾功能损害者，根据肾功能试验减量或禁用，如肝肾功能均有损害更需注意。老年人、新生儿的用量偏小，幼儿用量偏大。剂量过小可促进耐药菌株的产生。(3)用法：轻症或中等病症可口服或肌注，重症尤其危重病人须静脉给药，尤应静脉推注。(4)疗程：不宜过长，以免加剧耐药菌株的产生。4．正确对待药物联合应用。多数细菌感染用1种抗菌药物即可控制，只有在以下情况时方考虑联合用药：(1)单一药物不能控制的混合感染，如广泛性创伤感染、腹腔感染感染或盆腔感染；(2)单一药物不能控制的严重感染，如败血症、心内膜炎、脑膜炎及白细胞减少症或严重的基础疾病伴感染；(3)病因未明的严重感染；(4)长期用药易产生耐药性，如结核病、慢性尿路感染；(5)长期用药有二重感染可能者，加用抗二重感染的抗菌药；(6)减少单一药物的毒性，如减少两性霉素B剂量加5－氟胞嘧啶治疗深部霉菌病。联合用药力求获得协同作用。繁殖期杀菌剂(β－内酰胺类、万古霉素、磷霉素)与静止期杀菌剂(氨基甙类、多粘菌素、利福霉素类)合用常有协同作用；快速抑菌剂(大环内酯类、氯霉素、四环素)与静止期杀菌剂合用常有协同或累加作用；快速抑菌剂与慢速抑菌剂(磺胺药)合用常呈累加作用；而繁殖期杀菌剂与快速抑菌剂合用偶而出现拮抗作用。滥用联合疗法不仅浪费药物，增加药物的副作用，而且常使致病菌不易培养出，临床表现变得不典型而延误诊断与治疗，一旦出现拮抗现象，将使病情加重，失去抢救时机。目前，临床上严重感染仍以各种革兰氏阴性杆菌(肠杆菌科细菌、不动杆菌属、假单胞菌属等)、葡萄球菌(金葡菌、表葡菌)为最多见；真菌(主要为念珠菌属)有增多趋势；尤其多种院内感染的病原菌常对多种抗菌药物耐药，造成治疗上的困难。因此，今后抗菌药物开发的目标仍为：(1)扩大抗菌谱；(2)克服耐药菌；(3)降低毒、副反应。研制的重点为：(1)β－内酰胺类和不典型β－内酰胺类；(2)喹诺酮类；(3)氨基甙类。【参考文献】：1 毛思华，等．中华传染病杂志，1984，2：100～1042 戴自英，徐肇明主编．感染性疾病治疗学(第1版)．北京：人民卫生出版社，1986．9～333 Victor E，et al．J．Infect Dic．，1986，154：349～3524 Neu H C，et al．Med Clin Nor Arn．，1988，72：555～5665 Lipman B，et al．Mde Clin Nor Am．，1988，72：567～5796 汪复．中华内科杂志，1991，30(8)：476～483(安徽医科大学第一附属医院余鑫之教授撰) |