| 单词 | 抑癌基因 |
| 释义 | 【抑癌基因】 拼译：tumor suppressor gene 抑癌基因是一种抑制细胞生长和肿瘤形成的基因，在生物体内起着与癌基因相互对抗的功能，以共同保持生物体内正负信号互相作用的相对稳定。目前抑癌基因的研究已经成为当今肿瘤分子生物学研究的一个热点，并已取得许多进展。 20世纪70年代初，期英国的Harris通过细胞杂交的方法，将肿瘤细胞与正常细胞进行融合以后，杂种后代失去癌变能力。这种细胞杂交中的抑制作用，可能是由于肿瘤亲本隐性变性互补造成的。由此确认在正常细胞中存在着能抑制肿瘤的基因，可抑制住肿瘤细胞的恶性表型。典型的抑癌基因模型来自视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma，Rb)基因的研究。这是一种儿童期发病的恶性家族性肿瘤。1978年Francke研究发现，在视网膜母细胞瘤患者体细胞中的13号染色体上，如一段序列的两个等位基因都丢失，会导致细胞的癌变。这一研究资料支持在细胞水平上关于隐性功能丧失性突变以常染色体显性遗传形成家族癌的观点。研究结果提示人们在Rb座位的等位基因对肿瘤发生有抑制作用。直到1987年Lee等完全确认Rb基因是能够抑制视网膜母细胞癌发生的，将它称之为肿瘤抑制基因、隐性癌基因或抑癌基因。Rb基因定位于13p14，由27个外显子组成，编码产物是一种由928个氨基酸组成的蛋白质，即P105－Rb。在细胞周期的各个不同阶段，该蛋白的磷酸化程度有明显的差别。因此，分子量在110～114kd之间。在细胞分裂的S期和G期，Rb蛋白是磷酸化的；在细胞的静止期(Go)和分裂G1期，Rb蛋白则脱磷酸化。P105－Rb磷酸化程度的高低影响到它的抑制细胞增殖活性。Rb蛋白还能够与病毒癌基因的转化蛋白形成稳定的复合物，这种结合与细胞转化密切相关。Whyte等将Rb基因产物P105－Rb(105kd)与腺病毒癌基因产物E1A结合后，前者的正常功能完全破坏，产生与Rb基因丢失后相似的效应，这也表明DNA病毒癌基因是使抑癌基因失活而致癌的。由此可见，Rb基因在正常细胞中表达抑制细胞周期进程的作用，还受到正常细胞的磷酸化过程以及病毒感染等方面的影响。最近的研究资料表明，在成骨肉瘤、小细胞肺癌、膀胱癌和乳腺癌等不同肿瘤的细胞株中都发现有Rb基因的丢失和突变，并且已于1989年将Rb基因分离出来。P53基因是继Rb基因及隐性致癌机理的研究之后新确认的一种抑癌基因，也是目前肿瘤分子生物学研究中最热门的课题之一。1987年以前，一直认为P53是细胞中的一种原癌基因，能促进细胞分裂增殖，并能与其他癌基因协同致癌。1989年，Finlay等发现正常的P53基因能够抑制细胞的恶性转化。P53基因是以它的蛋白质产物的代号命名的。它的产物是53kd核蛋白，定位于17p13，由11个外显子组成，为393个氨基酸。P53基因是细胞生长的重要负调节基因，在正常细胞中起着维持细胞正常分化和增殖、阻抑癌变的作用。Mowat等发现，P53基因的失活和突变后可改变原有的功能，引起细胞生长失控，是转化成为癌变的主要原因。近年来，相继在成骨肉瘤、肺癌、肠癌、神经胶质瘤、卵巢癌、脑癌、乳腺癌等肿瘤细胞中发现P53基因的缺失和突变。许多研究资料表明，17p等位基因的缺失伴随P53基因的突变，是最常见的致癌方式，突变包括基因结构的点突变以及转录和翻译过程中的突变。另外，还发现突变型P53对野生型P53的“显性负效应”，即认为突变型的P53蛋白能抑制和阻碍野生型P53的功能，其作用是显性的。这种负效应能产生与P53纯合缺失同样的致癌效应。P53基因的转录产物也是一种核磷蛋白。P53的活性亦是受P53的水平和磷酸化调控的影响。P53含量在细胞有丝分裂后期最低，G1期开始升高，并在S期磷酸化。这也表明P53的磷酸化程度与抑制细胞分裂活性有关。P53基因产物与Rb基因产物同样能与DNA病毒癌基因转化蛋白(如SV40T抗原、腺病毒E1A或E1B蛋白、人乳头瘤(HPV)E6或E7蛋白)结合而失活，继而引起细胞发生癌变。1989年以来抑癌基因的鉴定和分离已取得一定进展。除已经分离克隆Rb基因、P53基因以外，还分离到与Wilms瘤(一种肾脏的胚胎性肿瘤)有关的WT1基因，与神经胶质瘤有关的NF1和DCC等抑癌基因cDNA。在FAP(家族性息肉瘤)已找到染色体缺失部位(5p15－22)以及在结肠癌细胞中发生点突变、缺失的18p上的等位基因DCC。此外，日本野田亮分离到一种能抑制Kras转化的NIH3T3细胞(来源于鼠的成纤维细胞)的恶性表型的cDNA，定名为Krevl。中国冯骆等分离到一种3．2kb的cDNA，当转移到食管癌细胞系中可抑制其增殖，并引起细胞脱落、死亡，定名为RA1。迄今，世界上已经发现大约100种癌基因，大体上分为生长因子、生长因子受体、信号转导子、蛋白激酶和转录激活子等几大类。如果从理论上推测，有多少癌基因就可能有多少抑癌基因。然而已经分离到的抑癌基因数目屈指可数。分析其原因，一是癌基因的作用方式是显性的，一个等位基因发生点突变、重排或扩增时，立即能显示癌变作用。目前已经具备若干种检测系统来检测其作用，使用常规的克隆手段即可分离到核酸序列。然而抑癌基因的作用方式是隐性的。一般认为，必须有两个等位基因都丢失或失活才能显示其促癌作用。再者，检测和分离到这种丢失或失活的基因难度也比前者大。另外，癌基因、原癌基因、抑癌基因的概念比较含糊，它们的数目很可能受人为因素的影响。在细胞的基因组中存在着原癌基因、抑癌基因，是调控细胞发育、分化的必需基因，具有调节控制细胞分化的功能，并能促进或抑制细胞的转化。当它们受到某些致癌因素的作用后，使之激活或失活时，才能促使细胞发生癌变。就细胞生长增殖和分化调控的机制来看，原癌基因和抑癌基因起着相反的作用，互相对抗，分别从正调控和负调控两个方面影响细胞生长繁殖和分化。Rb和P53等抑癌基因的抑癌机理如同癌基因的致癌机理一样，涉及到许多不同调控分裂和分化途径。在对人类肿瘤的研究中发现，肺癌和成骨肉瘤的细胞中有失活的Rb和P53基因；结肠癌的细胞中有失活的P53和DCC。这可能由于这些基因的产物调节着不同的过程，或是几个抑癌基因共同调节同一个过程。弄清癌细胞中的基因组的改变，哪些是属于抑癌基因的范畴，各种抑癌基因在不同肿瘤中的改变和不同肿瘤又涉及到哪些基因等都需要进行研究。为此，可望继续通过细胞杂交、家族性癌、肿瘤杂合性丢失等研究方法和其它途径，按特定表型有目的地寻找更多的抑癌基因，识别这些基因在染色体上的位置，还必须弄清它们的作用机制，例如P53基因可在多种不同类型肿瘤细胞中作用于共同限定的作用位点，这些作用位点可能与原癌基因产物密切相关。在抑癌基因的应用方面，已经利用Rb、P53、DCC探针，将Rb基因或含有特定抑癌基因的整条染色体导入肿瘤细胞，可使其失去恶性表型。例如将正常的Rb基因导入视网膜的细胞瘤系，可明显减低细胞的增加率，抑制肿瘤的形成；在成骨肉瘤中，正常的Rb基因的表达可抑制培养细胞的分裂能力。另外，将正常的P53基因和Rb基因导入P53和Rb基因均已失活的肿瘤系中，结果每一个正常的等位基因均能抑制细胞的繁殖。这些研究结果为细胞的功能调控和用基因治疗癌症开辟了新的领域。【参考文献】：1 Knudson AG FR. Cancer Res, 1985,45:14372 Huang HJS.etal. Science, 1988,242:15633 Hoffman M.Science, 1989,246:13874 Sager R. Science, 1989,246:14065 Weinberg RA. Cancen Res, 1989,49:37136 Koi M,et al. Proe Natl Acad Soi USA, 1989,86:87737 Studzinski G P,et al. Lab Invest, 1990,63:2798 WernessBA. et al. Scince, 1990,248:769 Moroco J R, et al. Lab Invest, 1990,63:29810 Levine A J,et al Bioclem Biophys Acta, 1990,1032:11911 Marshall CJ. Cell. 1991,64:313(安徽大学生物系陈钦耀副教授撰) |
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