| 单词 | 集落刺激因子 |
| 释义 | 【集落刺激因子】 拼译：the colong stimulating factors， CSF 造血祖细胞的存活、增殖及终末分化依赖于一类糖蛋白调节因子称之为“集落刺激因子”(CSF)。根据其对造血祖细胞克隆增殖的作用不同而命名为：“CM－CSF”刺激粒细胞和巨噬细胞的生成；“M－CSF”刺激巨噬细胞的生成；“G－CSF”刺激粒细胞的生成；“多能－CSF”(即白细胞介素3，IL－3)刺激粒细胞、巨噬细胞、红细胞、巨核细胞、嗜酸粒细胞、多能祖细胞及造血干细胞的生成。 1966年，Pluznik和Sachs及Bradley和Metca1f分别在各自的实验室里发展了一种半固体培养技术，用以在体外生长骨髓前体细胞。他们发现必须在培养物中加入组织或其产物，粒细胞－巨嗜细胞群体才能在半固体培养基中增殖。因而他们提出，组织中可能含有一种刺激粒细胞和巨嗜细胞增殖的特殊生长因子。然而，由于CSF是一种高活性的因子，即使在含量最丰富的组织中，含量也很低，研究人员一直未能分离到这种因子。直到1970年以后，随着亲和层析和高压液相层析技术的发展，人们才得以提纯CSF，并且发现实际上有4种CSF存在。1975年到1984年，研究人员分别从人尿、胚胎及细胞中提取得到四种人的和鼠的CSF。各种CSF由于糖基化水平不同，分子量相差很大。各种CSF由一个单一的基因编码，彼此间无紧密联系。GM－CSF、多能－CSF及M－CSF的基因都位于第5号染色体的长臂，而G－CSF位于17q21－32。四种CSF之间无序列同源性，且在其二级结构和亲水性方面无相似性。每种CSF有其特殊的膜受体，而不能与其他CSF受体结合。CSF在很低浓度(10－10～10－12mol／L)占据少量受体，即可引起明显的生物学作用。1984年，对CSF的研究工作碰到了难点。靠提取方法获得的CSF产量很有限，因而难以对其生物学作用进行研究。1984年到1987年间，由于分子生物技术的发展而发生戏剧性的变化。3年间，众多实验室分别克隆了四种CSF的cDNA，并利用哺乳动物、细菌或酵母的表达系统使其获得表达。大量重组的CSF为研究其生物学活性及动物临床实验提供了基本保证。1987年到1989年，Metcalf等人对CSF的体外活性进行研究，结果发现各种CSF有以下共同功能：(1)刺激造血细胞增殖。集落形成细胞的细胞分裂需CSF持续存在，CSF的浓度决定细胞周期的长短和产生子代细胞的总数目。(2)维系细胞存活。可能由于它们能调节ATP水平为基础的膜的完整性。(3)分化定型。(4)促进细胞成熟。(5)刺激终末细胞的功能活性。如刺激化学毒作用、吞噬作用和细胞毒作用而产生许多重要的生物活性物质。1987年到1990年，许多实验室开展了对CSF体内作用的研究。给成年小鼠注射CSF的结果表明，各种CSF能刺激相应细胞系的增殖，但作用方式相差很大。给以CSF至少在两方面是有效的：(1)预防或缩短使用细胞毒药物或骨髓移植后的骨髓抑制期。(2)增加抗感染的能力。在体外实验的基础上，近年来研究人员开展了对CSF体内作用及临床应用的研究。早期临床实验结果表明，各种CSF有重要的临床应用价值。其潜在的临床应用价值如下：(1)预防或缩短癌症患者化疗和放疗后产生的骨髓抑制期。(2)增强正常人和免疫缺陷病人的宿主防御能力，治疗艾滋病(AIDS)。(3)治疗感染性疾病。(4)强化被削弱的免疫系统，用于骨髓移植。(5)治疗再生障碍性贫血、先天及后天性血细胞减少症。(6)诱导白血病前期及白血病的分化。(7)增加镰状红细胞贫血病人体内胎儿血红蛋白的产生。(8)临床诊断(检验其血清含量)。(9)治疗高脂血症。(10)辅助胎儿组织移植。(11)辅助基因转移疗法。总之，作为能有效刺激宿主防御细胞增殖的生物制品，CSF有着广泛的临床应用前景。中性白细胞的功能归根结底要依靠成熟的效应细胞(如中性白细胞和巨嗜细胞)对于入侵微生物的杀伤能力。当骨髓不能制造出足够数量的中性白细胞或单核细胞时，宿主的防御能力就削弱。这类效应细胞的反应还取决于T淋巴细胞的协同作用。如果T细胞太少或T细胞功能太弱(如艾滋病患者或晚期结核病患者)，巨嗜细胞就不能抑制体内的病原体。从临床观点来看，这样的故障显然是灾难性的。因此，有助于消除这类故障的CSF在医疗上有巨大的应用潜力。目前，对CSF的研究方兴未艾。在基础研究方面，诸多实验室正在对其基因调控机制、结构与功能的关系及其与受体的相互作用等进行多方面的探讨；同时，研究人员将基因工程方面的一些新技术用于对CSF功能活性的研究，如借助转基因动物技术，探讨其生物学作用；应用“Knockout”新技术，造成选择性基因缺失的小鼠，进而了解相应基因的功能。在临床应用方面，人们在Ⅰ期临床实验结果基础上，正在广泛开展Ⅱ／Ⅲ期临床实验的研究。近期的研究结果表明，各种造血生长因子的联合应用，更能产生意想不到的治疗效果。预期不远的将来，重组的各种CSF将在许多疾病的临床治疗中发挥愈来愈重要的作用。【参考文献】：1 Pluz.k D H.et al. Exp Cell Res, 1966,43:553-5632 Cantrell.et al. Proc Nail Acad Sci, 1985,82:6250-62543 Kawasaki E S,et al. Science,1985,230:291 -2964 Nagata S,et al. Nature,1986,319:415-4185 Yang Y Cet al.Cell.1986,47:3-106 Groopman JE,et al. N Engl J Med,1987,317:593-5987 Amman K S,et al. N Engl J Med, 1988,319:593-5988 Metcalf D. Cancer, 1990,65 = 21859 De Witte T.et al. Blood, 1992,79(5) = 1359-136510 Travis J. Science, 1992,256 = 1392-1394(中国医学科学院基础医学研究室闻丹忆撰) |
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