【白血病】
拼译：leukemia
造血系统的恶性肿瘤。其特征是骨髓、淋巴结等造血系统中的一种或多种血细胞成分及其前身细胞发生恶性增殖，并浸润体内各脏器、组织，导致正常造血细胞受抑制的全身性恶性疾患。白血病是中国人10个高发恶性肿瘤之一，居肿瘤发病率的第6～7位，约为3～4／10万人。中国白血病的发病率低于欧美一些国家，与亚州地区国家如日本、新加坡相似。近年来日本、瑞典、荷兰、德国等国一些资料指出，白血病的发病率有逐年增高的趋向，中国资料也表明白血病的发病率随年代推移而增高，这和中国的白血病诊断技术提高或工业迅速发展、人群接触电离幅射及化学物质机会增多可能有关。若按3／10万人口计算，每年患病人数竞达30万人之多，而且多数为青壮年，在各年龄组各种恶性肿瘤构成比中，白血病在儿童和青年的恶性肿瘤中列居首位。因此积极开展白血病防治研究是十分紧迫的任务。
白血病发现至今已有100年的历史。1827年，Vaipean和Barln及Donne(1939年)曾描述过本病患者表现，并在尸解中发现。1845年，Craige、Bennett及Virchow将其命名为白血病。以后，Virchow又鉴定出慢性粒细胞白血病及淋巴细胞白血病两个型别。Friedreich在1857年描述急性白血病。Reschad和Schilling-Torgan在1913年描述单核细胞白血病。中医虽无白血病这一病名，但有关白血病的临床表现在历代医书中(早自公元前2世纪～公元后2世纪的《内经》、《金匮要略》)都有记载，散见于“急劳”、“热劳”、“虚劳”、“温病”、“血证”、“症积”、“痰核”等范畴。白血病的病因目前尚未完全阐明，但近年世界各国对白血病病因的探讨作了大量工作，取得很大进展。认为白血病与病毒、化学、放射、遗传等因素有关。动物实验证实，许多动物如鸡、小鼠、猫、牛、羊及多种灵长类动物的造血系统肿瘤与C型ANA病毒有关，从易感白血病纯种小鼠体内分离出的病毒能引起白血病。但是非单纯病毒感染所致，而与基因因素、免疫因素的变化、自身稳定功能失常有一定关系。只有在特异性的病毒基因体掺入易感细胞的基因结构时，才能使正常细胞变成白血病细胞。目前人体肿瘤大约80%以上与环境因素有关，其中以化学因素为主。每年都有大量可疑的致癌物进入人类生存环境，如碳氢化合物、苯、抗肿瘤药物、氯霉素等都有诱发白血病的报道，但其致白血病作用机理尚未完全阐明。动物实验证明，电离幅射可以损伤胸腺和骨髓，抑制免疫机能，促使潜在病毒活化或释放，使动物发生白血病。电离幅射对人类白血病的发生机理尚未阐明，但大量实践资料已证实其重要的作用。日本广岛、长崎原子弹爆炸3年后，白血病发病率持续上升，6～7年达高峰，14年后该地发病率仍高于其他地方，在距离爆炸中心1km内幸存的人群中，白血病发病率高出其他地区100倍。人类白血病的发病与遗传有关。如Down综合症及其他染色体异常、免疫缺陷等先天疾病的患者中，白血病的发病率高于一般人群。但白血病不是遗传性疾病，而是某些环境因素和内在因素共同作用所发生的疾病。G显带法试验显示，在急性白血病中约50%的病人可见染色体异常，例如90%以上的CML中可找到Ph’染色体。近年来肿瘤研究的重大突破是细胞癌基因结构与功能的发现，目前至少在脊椎动物中确定了32种与逆转录酶病毒癌基因同源的细胞癌基因，已有20种在人基因组中定位，认为是一种受多种物质控制的可调节的基因，可能是肿瘤基因失调控而发生白血病。急性白血病是一组在形态学方面极多样化的疾病。传统上按细胞形态来分类，但由于缺乏一致的命名和分类标准，文献报道颇为混乱。1976年，法、美、英(FAB协作组)在国际上提出一个简化的命名方案，考虑两方面因素：一是说明肿瘤性增生的细胞属于何种细胞系列，二是表明这个异常增殖的细胞系列在细胞分化过程中阻断在何水平。经1981、1982、1984及1985年修定，目前在多数国家已被广泛采用。FAB分型诊断至今仍是急性白血病诊断的基本手段，将急性白血病划分为急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性髓系白血病(AML)。依据细胞形态学辅之以细胞化学方法，进一步将ALL分为L1～L3、AML分为M1～M7亚型。然而由于基于细胞水平的直观判断，往往掺杂着主观性因素，其诊断符合率约60%～70%。另外，它与白血病高变质性的血液学特征、临床表现、治疗反应以及预后、转归等亦无相关性。80年代以来，急性白血病的免疫分型发展起来，这种客观的、可重复性的、精确的诊断方法，不仅能明确地辨析各类白血病的细胞源性、分化阶段及克隆性征，而且可用于指导治疗和判断预后。深入探讨白血病细胞表型特征与正常血细胞分化发育的关系，将对阐明白血病发生学的生物学性质具有十分重要的意义。McAb免疫分型诊断是针对细胞表面标志，在分子水平上进行各亚群、亚类的识别，因而提供了客观而精确的判断标准，并能进一步定量分析以及计算机化，弥补了FAB分型因直观检测所掺杂的主观性、重复性差等缺点，使诊断准确率提高到90%～99%。McAb能了解各种造血系统细胞起源、个体发育过程，依据细胞各个分化阶段的特征性标志研究其与细胞恶性增殖的关系，并可探讨各种造血细胞生物功能的分子基础以及细胞激活过程中膜抗原结构与信号系统之间的联系，为白血病发病机理和细胞识别系统的研究提供手段。免疫分型与临床表现、缓解率、生存期、治疗反应等密切相关，这一诊断方法可以判断预后，指导治疗。但是免疫分型本身不是疾病的诊断，如起病缓急、白血病或淋巴瘤的鉴别、细胞学指征和血液学指征等等，尚需综合临床资料分析判断。由此可见，完全摒弃FAB分型是不可行的。另外，免疫分型尚无法明析基因、染色体水平的变异与白血病的关系，对于从本质上认识白血病亦有其不尽完美之处，为此1986年在比利时召开了国际会议，提出白血病的MIC分类诊断，即形态学(M)、免疫学(Ⅰ)、细胞遗传学(C)相结合，后者包括基因重排和染色体分析，此代表了当今白血病诊断的最新趋势。随着对白血病性质的了解，许多学者早已开始探索有效的治疗药物，并进行临床试用。1865年首先用砷剂治疗慢粒获得暂时效果。1878年开始以砷化钾治疗慢粒，取得了一定疗效。1902以后，X线脾区照射也取得一定疗效，成为慢粒的常规治疗方法达50年。以后在临床上曾发现使用叶酸治疗会使某些急性白血病患者的病情恶化。1947年有人使用抗叶酸制剂氨基喋呤治疗急性淋巴细胞白血病，使病情获得缓解，为白血病的化学药物治疗开辟了新的途径。1953年，Galton应用马利兰治疗慢粒亦获得较为显著的效果，在国内至今仍为治疗慢粒的主要手段。不久又陆续发现了许多有效的抗白血病药物。进入70年代以来，由于细胞动力学的深入研究，联合化疗治疗方案的建立，以及支持疗法的进展等，使白血病的缓解率有了明显的提高。解放前，中国有关白血病的文献多为个别的或少数病例报道，仅49例，包括较少见的慢粒合并淋巴肉瘤及嗜酸粒细胞白血病各1例。解放后，1964年曾召开全国血液学会。1973年召开中国白血病座谈会之后，各地区协作会议相继召开。1978年在全国肿瘤防治研究办公室下建立了全国白血病协作组，各地展开了白血病普查或死亡调查和中草药、植物药及中西医结合治疗白血病的研究。目前除了已能制造国外发明的新药(如阿糖胞苷、L－门冬酰胺酶、相当于柔红霉素的正定霉素、丙亚胺，5－氮杂胞嘧啶)外，全国还研制了一些新药(如溶癌呤、嘧啶苯芥)，并在中医中药、植物药方面也发掘出一些成分(如从青黛分出的靛玉红、从三尖杉属植物分出的脂碱)。实验室研究包括组织化学、生物化学、染色体、实验白血病模型、白细胞系的培养、细胞动力学和超微结构等也都有进展。近年来白血病的治疗进展很大，强烈的联合化疗、中枢神经系统并发症的防治以及抗感染、支持疗法等，使疗效大为提高，50%～60%儿童ALL经过现代化疗，可获得长期无病生存和根治，成人白血病患者的生存期也较前有所延长，有10%～15%的患者生存期达5年以上。因此，急性白血病的治疗目的已由单纯延长寿命、改善一般情况转为争取长期生存与根治。但是儿童ANLL和成人白血病的预后并不满意，平均生存期仅1年左右。为寻找根治白血病的方法，国内外都在积极开展研究工作，其中骨髓移植已取得很大成绩，极有可能发展成为根治白血病的主要手段。目前用于临床的骨髓移植分两大类，第1类为同种异基因骨髓移植，第2类为自体骨髓移植。异基因骨髓移植的研究工作进行得比较广泛，并取得了很大成功。HLA完全相配合的同胞兄弟姐妹的骨髓移植，可使大约60%的患者得以长期生存，达到根治。但是异基因骨髓移植对供者有严格的要求，故常有很大的局限性。如同胞兄弟姐妹HLA完全配合机率为25%，即4个中可有1个合用，而且同卵孪生的人非常少，父母子女之间单倍体相配合的移植或无关供者间的移植会出现很多合并症，目前尚不宜选用。再加上本病可缓解等因素，故真正能用骨髓移植治疗的病人只占10%左右，而且在手术过程中仍然面临着移植物抗宿主病、间质性肺炎、白血病复发等有待解决的问题。自体骨髓移植是近几年来逐渐广泛应用于临床的一种方法。其优点是：(1)无需供者，这在提倡1对夫妇1个子女的中国具有特殊的意义。在欧美各国目前家庭成员亦在缩小，1个家庭平均两个子女，约1／3需做骨髓移植的病人找不到合适的HL，A相合的供者，故自体骨髓移植在实体瘤及白血病治疗方面均可推广采用。(2)无移植物抗宿主病或移植排斥反应等问题。(3)技术较简单易行，花费较小，易于推广。但缺点是不能妥善清除自体骨髓中残留的白血病细胞，可致复发。根据几个中心的治疗报道，生存期在3年以上的可达40%左右，已经显露出令人鼓舞的效果。失败的原因多由于病情复发。研究资料表明，慢粒慢性期患者移植后病愈生存率达60%，移植效果最佳；急淋患者移植后病愈生存率为50%，移植效果次之；急粒患者移植后病愈生存率只有40%，移植效果最差。中西医结合治疗急性白血病的研究也在广泛开展，辨证分型加西药化疗配合进行治疗，根据病例数在25例以上的9篇文章统计，共640例，完全缓解率为20%～55．5%，平均为39．7%，总缓解率为46．6%～92%，平均为77．62%。有作者报道中西医结合组90例，总缓解率为78．9%，而西药组58例，总缓解率50%。中西医结合组生存期在1年以上的占37．8%，最长1例达16年，而西药组生存期满1年以上者仅3．4%，最长1例是21个月。有作者主张辨证分型与辨病分期相结合进行治疗，初期以邪实为主，治以清热泻火解毒为主，加入有抗癌作用的中草药。后期以本虚为主，治以扶正培本法，以益气养阴为主。化疗期有胃肠道反应者，治以芳香化浊、和胃降逆法。有骨髓抑制者，用补肾养血法。成方单药：以癌灵Ⅰ号注射液(含砒石、轻粉)治疗急性白血病的例数较多。其他如青黄散(由青黛、雄黄以9：1或8：2组成)、抗白丹(由雄黄、巴豆、生川乌、乳香、郁金、槟榔、朱砂、大枣组成)、六神丸等，均有用它们治疗急白的报道。慢性粒细胞白血病在用当归芦苓丸治疗有效的基础上，用从青黛中分离出的靛玉红治疗慢粒314例，完全及部分缓解率59．55%，有效率87．36%，但2／3患者有不同程度的消化道副作用。以后又合成靛玉红的类似物异靛甲，治疗134例慢粒，完全及部分缓解率80．6%，有效率94．03%，疗效高于靛玉红，消化道副作用少而轻。青黄散治疗慢粒54例，完全及部分缓解率为98%，无效2%但有胃肠道反应、色素沉着等副作用。另外，尚有六神丸、牛黄解毒片、梅花点舌丹、大黄
虫丸等。靛玉红的作用原理：该药分子进入细胞膜后，对DNA聚酶A活性产生抑制作用，使患者骨髓细胞3H-TDR标记指数降低，使DNA合成受到抑制，使白血病细胞发生形态改变，出现核溶而产生疗效。青黄散对L615、S180细胞的DNA、RNA合成有明显的抑制作用，对正常小鼠血象、骨髓CFU-S、CFU-D、CFU-E骨髓有核细胞计数及H-TDR掺入无明显不良影响。而马利兰则有明显抑制作用。可见它比马利兰安全。六神丸、紫金锭、犀黄丸的实验研究表明，这些中药有明显杀伤L1212小鼠白血病细胞的作用，主要作用于S期，并具有缓解白血病细胞对脾脏浸润的作用。梅花点舌丹能明显抑制白血病细胞，提高L1212白血病小鼠抑制率等。目前，白血病仍为难治性疾病，其病因尚未阐明，治疗方法虽不少，但疗效尚不够满意。目前研究的热点为用骨髓移植方法治疗白血病，但因供髓来源及并发症等问题尚未得到满意解决，故还有很多难点，有待今后进一步研究解决。【参考文献】：1 邓家栋．临床血液家。上海：上海科技出版社，19852 武汉医学院第一附属医院血液病研究室白血病(第1版)．武汉：湖北人民出版社，19793 叶耀光，等．现代实用血液病手册，19844 申明燕，等．国外医学输血及血液学分册，1991，14(3)：1305 许国瑄．内科讲座(6)．北京：人民卫生出版社，1982．2556 方圻．内科临床与进展．北京：中国医药科技出版社，1989．266(中国中医研究院西苑医院王天恩主任医师、杨留副研究员撰)