| 单词 | 氟化物的亚细胞效应 |
| 释义 | 【氟化物的亚细胞效应】 氟对生物有机体存在危害性影响。在进入体内后，自身经历复杂的代谢过程，同时对体内不同的生命物质产生各种影响。氟化物(F－)的亚细胞效应研究是从亚细胞水平探讨F－对不同物质的影响，这项研究已达到一定的广度和深度。 氟化物的任何生物效应与氟的化学特征密切相关 氟原子(F)的电离能很高，因在小原子中电子被牢牢吸住，激活能也就很高。强氧化剂、低序的F可取代高序的卤原子。因F－F键能较低，反应活性高。由此决定氟具有以下的与生物效应有关的化学特征。(1)根据共价键半径的大小，F是第2最小的取代基，C－F键强度与C－H键极为相近。在生物活性化合物中，F与H在酶受体位点的空间效应上相似。(2)因C－F键强度大于C－H键，故氟引入有机物中时，热和氧化作用的稳定度增高，导致C－F键的生物稳定。(3)电负性高。氟改变电性，影响邻近功能团或分子构成(通过氢键形式或是极间作用)。(4)氟的存在增加分子的亲水性，提高具有生物活性的F－在体内的吸收率和迁移率，致使此类化合物在靶组织中含量增高。抑制酶活性的机理 氟在生物系统中几乎能与所有金属离子构成复合物，因它是有力的配位体，掺入生物复合物，取代其它离子配位体，例如OH－离子，致使酶与底物错位，最终使酶失去活性。说明此类机理的示例是：(1)F－过氧化物酶的过程。氟代过氧化物酶是在F－作用下形成的氟化酶或称氟抑制细胞色素C过氧化物酶，两者的分子结构基本上没有变化。(2)过氧化物酶含有Fe2+，在pH中性时，与OH－离子络合。当酶接触F－时，F便占有络合位置，挤掉水分子，即在该酶的活性中心－Fe2+上，F－取代原来的O－Fe2+形成F－Fe2+，此时－Fe2+附近的质子数增多或铁与原子间距离缩短。(3)在过氧化物酶的周围原先存在的氢键网络被F－破坏，使－Fe2+不再能与其形成强有力的氢键的基团发生联络，而形成O－H…F或N－H…F(虚线表示氢键)新的氢键联系。(4)酶中精氨酸残基(Arg－48)向氟原子移位约2×10－4μm，以优化形成胍基与氟原子的氢键，而组氨酸残基(His－52)则移位约5×10－5μm，使咪唑基与氟原子搭成氢键。因此，F－抑制酶活性不是通过改变酶的基本分子结构，而是通过改变酶分子形状或构型而发生的。其原因是氢键尽管比C－H化学键脆弱，但是一旦形成网络体系，如DNA那样能起不小的保护活性的作用。与痕量的铝或铍在机体内形成新型的磷酯类似物〔A1Fx(x－3)(x=1－6)〕或〔BeFx(x－2)(x=1－4)〕。它们对磷酸核苷酸与蛋白质结合部位具有高度亲和力，还能生成焦磷酸酯类似物。由此F－对各种的ATP酶和磷酸酯酶以及G蛋白质产生影响，干扰在许多酶中负责能量和信号传递的磷移换过程。胶原——氟作用的靶位 胶原是由3条多肽链拧成的三重螺旋，分子间以共价键交联，定向排列的原胶原构成。甘氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸及赖氨酸、羟赖氨酸是胶原蛋白中的重要氨基酸组分，占氨基酸残基总量的2／3，按照化学结构，胶原可分为I、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ等4型，各型均有一定的分布，在F－的作用下，胶原纤维的规则性下降，不同片段增厚不一，取向紊乱，骨骼培养物吸收减弱。尤以新生胶原受累最重。F－致使胶原形态学变化外，还阻抑胶原蛋白质合成，胶原数量普遍减少，羟脯氨酸和赖氨酸也随之减少，相反，脯氨酸却增多。上述的阻抑作用对不同型胶原具有选择性。胶原纤维不仅是软硬组织的重要结构成分，而且也是器官细胞间质中的共同物质，因此F－累及胶原的后果是危害各种器官组织的结构和功能。目前，有些学者主张胶原是有机体内氟作用的靶位，其理由是(1)F－降低胶原纤维中氢键的形成，胶原中形成氢键的关键基团是羟基，它是脯氨酸在脯氨酸羟化酶催化下生成。羟化酶的主要辅助因子是维生素C，F－导致维生素C代谢异常，由此降低羟化酶活性，促使胶原中无足量的羟基去形成氢键。另因维生素C是甾类脱氢酶的重要辅酶之一，因此F－还危及甾类物质的合成。(2)F－降低胶原的交联程度。饱和的多肽——醛基是胶原分子两端的赖氨酸或羟氨酸残基经氧化生成的交联前体。它与分子内另一条肽链相近的醛基发生醇醛缩合反应，使这两条肽链共价交联，增强胶原纤维的坚韧性。F－降低铜和铜依赖的赖氨酸氧化酶活性，致使胶原中饱和醛基减少造成胶原纤维交联不足。由于以上两方面的F－作用，导致胶原分子结构稳定性的下降，原胶原易被降解，出现尿中排泄胶原肽。(3)F－能使有机体内钙含量减少，而钙是水解原胶原的胶原酶的激活剂，因此F－能抑制胶原的分解代谢。对染色体的损伤 氟化物的生物效应研究中存在实验结果互相矛盾的现象，除酶、生物膜等外，细胞遗传效应、染色体损伤中尤其突出。在整体实验中，F－不诱发动植物细胞的染色体畸变(主要是单体型断裂和裂隙)、姐妹染色单体互换(SCE)、微核和程序外DNA合成(UDS)以及不延迟细胞周期动力学过程，也不诱发小鼠卵细胞染色体损伤。在离体实验中，F－诱发动植物细胞染色体损伤，如染色体畸变、SCE、微核和UDS、以及延迟细胞周期动力学过程。用L5178Y小鼠淋巴瘤细胞前向突变检测确定在胸腺嘧啶激酶位点上，突变体集落经F－处理后增多，表明在该系统中已发生染色体畸变。F－除诱发人外周血白细胞的染色体断裂和裂隙外，还诱发着丝点碎片、非整倍体和多倍体的结构畸变，洋葱根尖细胞发生染色体畸变外，发生后期延迟和桥。F－诱发小鼠、绵关和牛的卵母细胞后期延迟发生率偏低，出现极体I(PBI)抑制和重排碎片，诱致小鼠睾丸细胞染色体损伤。以上事实反映同类指标在整体与离体的实验中结果会异同并存。在离体实验中，人外周淋巴细胞在0．25～8．0mmolF－浓度范围内染色体畸变，而在1．0～4．0mmol F－浓度范围内SCEs和UDS率不增加；叙利亚仓鼠胚细胞的UDS在10～40μg／ml F－处理4～8h时不增加，在12h后随剂量增加而增加，反映在相同的染毒途径下，染色体效应也不尽相同。当F－与辐射联合处理小鼠成熟精子时隐性致死明显率明显地上升，F－单独处理时无影响，表明两种不同因素起了协同作用。当F－与乙烯亚胺类物质联合处理时，后者使培养的人体细胞染色体单体断裂，等位断裂和易位的效应大大地减弱。F－、重铬酸钾、丝裂霉毒C和秋水仙素等各自单独处理时，诱发蚕豆根尖细胞产生微核，但是当F－分别地与后三者之一联合处理微效应被减弱，由此表明发生了拮抗作用。F－对染色体损伤出现如此矛盾现象，可能与F－对蛋白质／DNA合成等产生的影响有关。目前，最新的实验结果表明与F－作用于细胞周期不同阶段有关，即大多数细胞在G2期对F－敏感，畸变细胞增多，而在G2／S期则不发生畸变细胞增多现象。F－对多氯联苯诱导大鼠肝微粒体组分(S9)混合功能氧化酶活性，进而活化外源性物质损伤染色体上没有影响。对线粒体的影响F－诱致线粒体和完整细胞能量活动发生组织学和功能性的变化。F－可破坏线粒体膜的完整性，结果使与膜结合的琥珀酸脱氢酶受抑制，细胞色素的活性也遭强烈抑制。在有氧或无氧糖酵解过程中，尤其存在磷酸时，F－以氟磷酸离子形式强烈地抑制烯醇化酶，损害Kerb’s环和电子传递系统，导致2，3－磷酸甘油脂的堆积、柠檬酸盐产量的大减、ATP生成的下降。ATP是在Na+、K+ATP酶、Mg2+ATP酶和H2CO3ATP酶催化下由ADP和AMP合成。F－减弱Na+、K+经线粒体膜的运动降低Na+、K+ATP酶含量，以及提高或降低Mg2++ATP酶，终使ATP酶活性遭到阻抑，并且该阻抑作用随着ATP在膜上位置不同而敏感度不一。当F－直接损伤肌肉的线粒体时，会促使其释放磷酸肌酸激酶，也使由ADP和磷酸肌酸转变为ATP的过程受阻。F－抑制线粒体间质的焦磷酸盐酶，阻碍从无机焦磷酸的水解，造成焦磷酸盐的累积，使间质中的酰基——乙基辅酶A合成酶遭抑制，结果降低ADP和ATP的水平。存在F－时，组织氧消耗似呈双相曲线：在组织匀浆或线粒体制品中活性先明显地上升而后缓慢地下降；氧耗则呈直接下降的单相曲线。添加Mg2+后可使被F－降低的氧耗，依赖Mg2+ATP酶和线粒体膜运动恢复到正常状态，F－强烈地抑制游离脂肪酸不需酰基肉碱的氧化。Ca2+是cAMP的激活剂，在线粒体内累积，F－降低Ca2+含量，影响与氧化磷酸化有关的许多过程。F－诱发多形核中性白细胞呼吸爆发时产生超氧阴离子O2和羟自由基－OH，这些活性氧自由基都来自O2，消耗的O2来自细胞外，同时经磷酸己糖支路利用葡萄糖。以上是需Ca2+的过程，F－能单独地使肝发生病理变化，但是不使因四氯化碳中毒的大鼠肝损伤加重。生物膜的效应 在F－过量时，F－在人血红细胞膜内发生累积，消耗钙，出现膜棘。F－增强通透性，使磷酸肌酸激酶大量穿过细胞膜进入血液，影响磷酸肌酸代谢。F－抑制细胞膜上的钠泵活。抗F－细胞产生对F－的遗传适应性：膜通透性对F－发生适应性变化，或称膜形成“泵”，机械地抽出F－。促发膜透性和膜结合酶变化的主要原因是F－引发生物膜不饱和脂肪酸氧化和脂质过氧化，并且以上作用随着器官种类和染毒途径不同存在差别，F－促使人血红细胸膜流动性轻度增加，并具有时间动力学和温度效应。F－影响膜的NADA－细胞色素P450－还原酶外，还引起游离巯基变化，并对人血红细胞膜蛋白的巯基结合位置、性质产生显著的影响，具剂量效应关系。在与重铬酸钾、丝裂毒素C和秋水仙素联合处理时，F－对膜蛋白巯基结合位置性质的影响呈现协同效应，也具有剂量效应关系。在与重铬酸钾、丝裂霉毒C和秋水仙毒联合处理时，F－对膜蛋白巯基结合位置性质的影响呈现协同效应，也具有剂量效应关系。F－在细胞膜上没有象激素那样固定的结合部位，它是通过膜内侧的腺苷酸环化酶(Ac)影响第二信号系统——环－3′，5′－磷酸腺苷，例如F－使整体动物的心、肝、肺、颌下腺和骨骼中Ac和cAMP含量同步增高或减少，随之尿中cAMP也增加或减少，但是骨胳中仅有cAMP含量变化，而Ac含量则不变。F－对Ac的影响是通过以下3种方式中的一种产生：(1)直接激活或抑制；(2)作用于Ac分子的催化区；(3)阻抑磷酸二脂酶，结果造成cAMP降解为磷酸腺苷的过程发生变化，F－的作用一般比激素强数倍。因在任意的ATP浓度下，Ac均被激活，使反应速度增加达20倍左右，而在正常状态下ATP转变为cAMP是缓慢的。其中Ac活性增减决定于非活化(二磷)存在的形式。以上种种效应在离体实验中不明显。F－刺激坐骨神经－缝匠肌发生非低钙性骨骼肌兴奋，此因末梢神经的质膜内层Ac被激活，胆碱酯酶受到抑制和运动终板对乙酰胆碱敏感性增强所致。F－增强完整细胞Ac活性指示细胞的完整性，使血清球蛋白降低白蛋白升高；ATP酶和碱性磷酸酶大大地减少，cAMP浓度变化，膜蛋白磷酸化等活动减弱，以及葡萄糖经膜转运受阻等一系列变化均指示膜通透性在F－影响下发生了变异。因此，Ac－cAMP系统对F－是敏感的。在个体发育中上述的敏感性还与靶组织功能状态有关，即F－能作用于较早形成的Ac活化部位，而激素受体却较迟地形成。至于膜的乌苷环化酶(Gc)、环3′－，5′－磷酸乌苷系统，迄今尚无充分的证据确定F+的影响，不过已知F+对与Ca2+进出和与cAMP有关的细胞膜，及从膜输入胞内介质中糖蛋白“内化”(Internalization)产生影响。对蛋白质合成的影响。F－引起有机体血清总蛋白，白蛋白，唾液酸含量降低，氨基多糖升高，在骨中，F－使蛋白聚糖(基础物质)增加。在亚细胞水平，F－使核内mRNA减少。通过阻滞蛋白质合成启动降低蛋白质合成，而此过程与RNA转录活动有关。另外F－虽使80s核糖体与40s和60s核糖体亚基脱离，但不影响已启动的蛋白质肽链延长过程，蛋白质合成受阻导致蛋致白质含量减少，随之影响下一周期DNA合成的启动，使核内DNA减少，细胞分裂减慢，生长停滞，多核糖体部分地遭到裂解，rRNA减少，RNA酶则增加，DNA吸收胸腺嘧啶和RNA吸收尿嘧啶的能力下降，刺激多肽合成的核蛋白体转译发生变化。线粒体ATP因F－减少而将降低透明浆氨基酸活化和氨酰tRNA的功能值。由此可知，蛋白质合成抑制发生于不同的水平：核、核蛋白、线粒体和透明浆。另外蛋白质在骨中发生分解代谢，同时矿质过多地排除(尽管发生相关的矿化作用)。F－对骨、齿、肝、肾、胰和胶原产生影响体现代谢过程的紊乱，由此造成亚细胞水平的功能障碍，F－在有机体内发生的影响可能是直接的、通过在不同水平上毒性复合物F－H发生的、或者通过氨基－F－H发生的，特别是通过降低蛋白质合成发生的。(北京市环境保护科学研究所王英彦撰) 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